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[2018 CSCO热点预告] 肝细胞癌免疫治疗新进展-CheckMate 040研究首登CSCO舞台

2018年09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从2014年第一个PD-1免疫检查点抑制剂获得美国FDA批准应用于临床以来，由于肿瘤免疫治疗的独特作用机制，肿瘤免疫治疗研究遍地开花，不同瘤种的研究进展高潮迭起。短短三年时间， PD-1/PD-L1抑制剂已在不同国家或地区获批多种适应症。随着纳武利尤单抗在中国大陆首个获批应用于非小细胞肺癌(NSCLC)，中国肿瘤治疗迎来了免疫治疗元年。除大热的黑色素瘤和NSCLC外，消化道肿瘤，特别是晚期肝细胞癌，也成为PD-1/PD-L1抑制剂的应用探索的热门领域。在即将到来的2018 CSCO年会上，肝癌领域免疫治疗代表性研究CheckMate 040研究亚洲队列数据被接收为CSCO肝癌专家委员会肝癌论坛口头发言，由来自台湾台大医院的许骏教授进行报告，让我们期待，许教授的报告能带来哪些新思考呢？

肿瘤免疫治疗的独特作用机理

PD-1抑制剂作用机制在于能够恢复CTL杀伤功能，抑制T细胞衰竭，和促进T细胞活化增殖。需要强调的是，通过对肿瘤抗原的不断识别和记忆，免疫应答会随着时间的延长而发展和增强。这种传播和延续的能力提示了免疫应答的优越性：免疫循环。与此同时，在免疫应答过程中，5-10%的效应T细胞会存活下来，并进一步发展成功能性的成熟记忆CD8+T细胞，从而体现了抗肿瘤免疫应答的另一优越性：免疫记忆，免疫记忆可能可以提供长期的免疫保护。免疫循环和免疫记忆最终凸显出免疫治疗的最大优势：持久应答带来长期生存。例如，2017年ASCO会上发表的CheckMate 040研究数据显示，未接受过索拉非尼治疗（纳武利尤单抗一线治疗）晚期肝细胞癌患者中位生存期长达28.6个月，接受过索拉非尼治疗（纳武利尤单抗二线治疗）晚期肝细胞癌患者的中位生存期也长达15.6个月（剂量扩展组）和15个月（剂量递增组）。而接受过索拉非尼治疗（纳武利尤单抗二线治疗）的患者中，最佳治疗反应评估为疾病稳定SD的患者，中位生存期也有16.7个月。这些数据充分说明了免疫治疗独特的作用机制给患者带来的长期生存获益。

肿瘤免疫治疗疗效终点评估

现行评估癌症潜在获益的标准是基于手术，放疗和化疗1。然而免疫治疗（I-O治疗）是对抗癌症的不同方法，需要一个更复杂完善的方法来进行终点评估。只要可能，OS是评估肿瘤疗效的金标准。而评估抗肿瘤治疗的应答主要基于两个维度：幅度（大小）和持续时间（时间），以ORR为例，其定义为完全缓解CR+部分缓解PR，仅仅反映了应答的幅度；另一个指标DOR，其定义为从肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因导致死亡的时间。和肿瘤负荷缩小相比，DOR可能更能反映免疫治疗的潜在获益。因为应答反应既包括大小，也包括持续时间，所以这些终点指标应该放在一起去更准确的评估I-O治疗的获益。例如CheckMate 040研究中，未接受过索拉非尼治疗的患者接受纳武利尤单抗治疗DOR达到17个月，而接受过索拉非尼的患者接受纳武利尤单抗治疗DOR也达到了19个月。因此，在免疫治疗的疗效评价终点上，除ORR、PFS和OS以外，DOR也是值得关注的指标。

此外，免疫肿瘤治疗在典型表现方面和传统化疗一样，例如肿瘤缩小或稳定等此类反应，可用 RECIST and WHO 标准进行疗效评判。但是由于I-O治疗的独特作用机制有可能出现“假性进展”的应答模式，发生肿瘤体积增大后才出现治疗反应或者出现新病灶后再发生肿瘤负荷的降低。这种新颖性和特殊性的免疫肿瘤治疗反应使用RECIST或WHO标准对其进行评判或许不适合。比如，在CheckMate 040研究的亚组分析中，提出了“非常规获益”这个定义，最佳治疗反应为疾病进展PD患者的非常规获益必须符合以下三个标准之一：标准A：尽管出现新病灶，但是随后靶病灶缩小≥10%；标准B：尽管靶病灶出现进展，但是随后靶病灶缩小≥30%；标准C：尽管靶病灶出现进展或出现新病灶，但是随后疾病稳定（定义为靶病灶和可测量新病灶最大径之和额外增大<10%)。研究发现，最佳治疗反应为疾病进展PD的患者中，有非常规获益的患者中位OS为18.8个月；无非常规获益的患者中位OS为8.4个月。这说明疗效评估为疾病进展PD的肝细胞患者，如果免疫治疗后出现了非常规获益，也可以获得长期生存。

晚期肝细胞癌单药免疫治疗的部分研究

目前，免疫检查点抑制剂已经在消化道肿瘤中进行了多项研究，覆盖食管癌、胃癌、肠癌和肝癌等几乎所有的消化道肿瘤。这方面研究中最早开展的是CheckMate 040研究，也是纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌的重要研究之一。CheckMate 040研究是一项I-II期多队列研究。其中队列1和队列2均入组了既往未接受过索拉非尼治疗和接受过索拉非尼治疗的非感染性或HBV/HCV感染肝细胞癌患者，共入组80例未接受索拉非尼治疗和182例接受过索拉非尼治疗的患者，给予纳武利尤单抗治疗。对于HBV感染者同时接受了有效的抗病毒治疗。主要研究终点为安全性、耐受性和ORR。

目前，另一项全球多中心III期临床研究CheckMate 459研究正在进行中，观察纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期肝细胞癌的疗效，纳武利尤单抗采用240mg固定剂量。临床对此研究结果也充满了期待，希望可以在未来肝细胞癌治疗的临床实践中更进一步。

最后……

在消化道肿瘤中，晚期肝癌预后不理想，亟需更有效的治疗手段以改善患者生存。免疫治疗作为一种全新的抗肿瘤治疗策略，具有独特的作用机理，让我们期待，在2018 CSCO年会上CheckMate 040研究亚洲人群数据的发表，将带来哪些长期生存数据的更新？

9月21日上午11:10 厦门国际会议中心1层1D会议室 CSCO肝癌专家委员会-肝癌论坛1，我们不见不散。

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