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非小细胞肺癌NCCN指南免疫治疗翻译（2018年第6版）（2）

2018年09月07日

编译：刘之说

来源：“刘之说”微信公号

Pembrolizumab

一线治疗

Pembrolizumab抑制PD-1受体。在使用Pembrolizumab治疗之前应该检测PD-L1表达水平。基于3期随机对照临床研究KEYNOTE-024结果，对比Pembrolizumab与以铂类为基础的化疗治疗晚期非鳞癌或鳞癌（PD-L1受体表达≥50%，EGFR突变、BRAF V600E突变、ALK重排、ROS-1重排检测阴性或状态未知），NCCN推荐一线使用单药Pembrolizumab治疗驱动基因阴性或状态未知的非鳞癌或鳞癌 NSCLC。根据此研究结果，FDA批准Pembrolizumab作为一线治疗。随访6个月时，单药Pembrolizumab组总生存率为802%，化疗组为72.4（HR=0.60，P=0.005）.有效率Pembrolizumab组更高为44.8%，化疗组为27.8%。3-4级严重治疗相关不良反应Pembrolizumab组为26.6%，化疗组为53.3%。

对于EGFR突变、BRAF V600E突变、ALK重排、ROS-1重排检测阴性或状态未知的转移性非小细胞肺癌，NCCN指南建议在一线治疗之前进行免疫组化检测PD-L1表达水平（2A）。FDA已经批准了一些诊断标记物来检测PD-L1的表达水平，并来决定哪些患者适合采用Pembrolizumab治疗。尽管它并不是最佳的标志物，但目前来说PD-L1表达水平是判断患者是否适合采用Pembrolizumab治疗的最佳标志物。PD-L1表达水平是呈持续动态变化的。因此对于利用cutoff值来判断的阳性结果仅仅是人为判断的。对于PD-L1表达在50%上下的患者采用Pembrolizumab治疗的有效率可能相似。目前在临床研究中正在针对不同的免疫检查点抑制剂采用独特的抗PD-L1免疫组化检测。对于PD-L1检测阳性结果的定义，因为采用的检测方法不同而有差异。

理想情况下，对于EGFR突变、BRAF V600E突变、ALK重排、ROS-1重排检测阴性或状态未知的转移性非小细胞肺癌，应该检测PD-L1表达水平。应尽一切努力确定基因改变状态。

基于3期和2期临床研究（KEYNOTE-189和KEYNOTE-021）j结果，NCCN指南推荐培Pembrolizumab/卡铂（或顺铂）/培美曲塞（1类证据）作为一线治疗晚期非鳞癌 NSCLC（例如腺癌、大细胞癌）或病理类型不明确的NSCLC，FDA批准Pembrolizumab/顺铂/培美曲塞方案一线治疗。这些Pembrolizumab联合化疗方案适用于基因突变阴性或未知，而PD-L1表达水平在50%以下或表达水平状态未知的患者。此外维持治疗采用Pembrolizumab+培美曲塞也是一个推荐选择（1类证据）。

2018年第4版和第5版更新中，根据最近的一项3期随机研究，NCCN指南增加了一项1类推荐，即Pembrolizumab/顺铂/培美曲塞方案。在这项研究中大部分患者（72%，445/616）接受了Pembrolizumab/卡铂/培美曲塞方案，一些（28%，171/616）接受了Pembrolizumab/顺铂/培美曲塞方案。这些患者均没有EGFR突变或ALK重排。中位随访10.5个月后，预估1年生存率Pembrolizumab+化疗组为69.2%，而化疗组为49.4%（HR=0.49,P<0.001）。无论PD-L1表达水平如何，总生存均得到改善。中位PFS，Pembrolizumab+化疗组为8.8个月，单纯化疗组为4.9个月（HR 0.52,P<0.001）。3级以上不良反应两组相近（Pembrolizumab+化疗组为67.2%，单纯化疗组为65.8%）。在一项2期临床研究中（123例患者），客观缓解率在Pembrolizumab/卡铂/培美曲塞组为55%，而单纯化疗组为29%。这些患者接受免疫治疗并不需要检测PD-L1表达水平。但是对于PD-L1表达水平在≥50%的患者中接受Pembrolizumab/卡铂/培美曲塞治疗有更高的缓解率 80% vs单纯化疗 35%。没有完全缓解的患者。PFS Pembrolizumab/卡铂/培美曲塞组为13个月，化疗组为8.9个月。10.6个月随访后总生存率两组相似。治疗相关的3级或3级以上不良反应Pembrolizumab/卡铂/培美曲塞组发生率为39%（23/59），单纯化疗组为26%(16/62)。患者经常接受Pembrolizumab维持治疗（85%，50/59）共24个月。化疗组中患者也接受培美曲塞维持治疗（69%，43/62）。

2018年第5版中，根据KTYNOTE-407研究的初步研究结果，指南增加了一线治疗推荐（2A）：卡铂/紫杉醇（纳米-紫杉醇）/Pembrolizumab治疗转移性鳞状细胞 NSCLC。对于2018年第6版，指南指出纳米-紫杉醇可以替代紫杉醇。这个Pembrolizumab联合化疗的方案适用于PD-L1表达≤50%的患者。采用Pembrolizumab维持治疗也是一项2A类推荐。接受Pembrolizumab联合化疗方案的患者总有效率为58.4%，而单纯化疗组有效率为35.0%（p=0.004）。仅有35%患者PD-L1肿瘤比例评分（TPS）不足1%。

后续治疗

基于2/3期临床研究（KEYNOE-010）研究结果，FDA批准，NCCN指南推荐对于PD-L1表达水平≥1%的转移性非鳞癌或鳞癌 NSCLC患者采用Pembrolizumab作为后续治疗。此外，NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂作为后续治疗的优先选择。在采用Pembrolizumab治疗前需要检测PD-L1表达水平。对于一线采用以铂类为基础化疗方案进展的转移性非小细胞肺癌患者，如果它们的肿瘤表达PD-L1，FDA批准Pembrolizumab作为后续治疗。其他免疫治疗的药物也在研究当中。

一项2/3期临床研究（KEYNOTE-010）评估了晚期非鳞癌和鳞癌NSCLC二线治疗的效果，这些患者PD-L1阳性（≥1%），大部分为吸烟者或既往有吸烟史。这项研究分三个组：Pembrolizumab 2mg/kg组，Pembrolizumab 10mg/kg组和多西他赛75mg/2 q21d。中位OS 低剂量Pembrolizumab组为10.4个月，高剂量Pembrolizumab组为12.7个月，多西他赛组为8.5个月。与多西他赛相比，低剂量Pembrolizumab组和高剂量Pembrolizumab组的总生存均显著延长。对于肿瘤细胞中PD-L1≥50%的患者，与多西他赛相比，不同剂量Pembrolizumab组患者总生存也显著延长（Pembrolizumab 2mg/kg 14.9个月vs 多西他赛 8.2个月；Pembrolizumab 10mg/kg 17.3个月vs 多西他赛 8.2个月）。与多西他赛相比，不同剂量Pembrolizumab组患者的3-5级不良反应发生率都更低（Pembrolizumab 2mg/kg 13%，Pembrolizumab 10mg/kg 16%，多西他赛 35%）。接受Pembrolizumab 2mg/kg治疗患者死亡3例，接受Pembrolizumab 10mg/kg治疗患者死亡3例，接受多西他赛治疗患者死亡5例。

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