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非小细胞肺癌NCCN指南免疫治疗翻译（2018年第6版）（1）

2018年09月07日

作者：刘之说

来源：“刘之说”微信公号

免疫治疗

人类免疫检查点抑制剂抗体抑制PD-1受体或PD-L1，可以提高抗肿瘤免疫力。PD-1受体在激活的细胞毒性T细胞表面表达。Nivolumab和Pembrolizumab抑制PD-1受体。Atezoluzumab和Durvalumab抑制PD-L1。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezoluzumab已经被指南推荐用于选择性的转移性非小细胞肺癌。Durvalumab被推荐用于III期非小细胞肺癌经根治性放化疗后尚未进展的患者。与传统的分子靶向治疗或化疗相比，免疫检查点抑制与延迟性获益有关。

检查点抑制剂有独特的免疫介导的不良反应，这些是在在传统的化疗中看不到的，比如内分泌纷乱。因此医生应该知晓可能出现的免疫介导的不良反应，知道如何处理这些反应，并向患者宣教可能出现的不良反应。如果出现严重或危险生命的肺炎，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezoluzumab应该立即停用。如果出现其他严重或威胁生命的免疫介导的不良反应（详见药品说明书），也应该停药。曾有报道免疫治疗假性进展的案例，因此传统的RECIST标准可能并不适用用来评估免疫治疗疗效。根据二线治疗的数据来看，对于那些驱动基因阳性的患者（比如EGFR突变，ALK重排），无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗似乎都效果欠佳。

Nivolumab

根据两项3期随机临床研究（CheckMate-057和CheckMate-017）的数据，FDA批准，NCCN指南推荐 Nivolumab用于转移性非鳞癌或鳞癌 NSCLC一线化疗中或一线化疗后进展的患者。NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂作为优先推荐进行后续治疗，主要是基于总生存率、疾病缓解时间和与化疗相比更低的不良反应。

根据CheckMate-057和FDA推荐，1类证据推荐nivolumab用于转移性非鳞癌NSCLC的二线治疗。在CheckMate-057研究中，接受nivolumab治疗的患者，中位生存时间为12.2个月，而接受多西他赛治疗的患者中位生存时间为9.4个月（HR，0.73）。中位有效持续时间nivolumab组为17.2个月，而多西他赛组为5.6个月。随访18个月时，总生存率nivolumab组为39%，多西他赛组为23%。3-5级不良反应nivolumab组发生率为10%，低于多西他赛组的54%。尽管许多转移性非鳞NSCLC从nivolumab治疗中获益，但是在肿瘤中PD-L1表达1%-10%或10%以上的患者总生存在17-19个月，而多西他赛组仅为8-9个月。对于没有PD-L1表达的患者，在总生存方面nivolumab与多西他赛两组间没有差异，但是nibolumab组中有效持续时间更长，副反应更少。

根据Checkmate-017这项3期随机临床研究的数据，FDA批准，NCCN指南1类推荐nivolumab用于转移性鳞癌 NSCLC一线治疗中或一线治疗后进展的二线治疗。在Checkmate-017研究中，中位生存时间nivolumab组为9.2个月，多西他赛组为6.0个月。nivolumab组有效率为20%，多西他赛组为9%（P=0.008）.PD-L1表达水平与鳞癌NSCLC患者接受nivolumab治疗的效果无关。3-4级不良反应nivolumab组发生率更低为7%，而多西他赛组为55%。nivolumab组没有患者死亡，而多西他赛组有3例患者死亡。

在最近的一项两个研究（CheckMate-057和CheckMate-017）的长期分析中，与多西他赛组相比，接受nivolumab治疗的患者2年生存和持续有效时间得到了改善。对于非鳞状细胞 NSCLC患者，2年生存率nivolumab组为29%，多西他赛组为16%。对于鳞状细胞 NSCLC患者，2年生存率nivolumab组为23%，多西他赛组为8%。严重治疗相关不良反应（3-4级）nivolumab组发生率为10%，多西他赛组为55%。

免疫相关不良反应可能在nivolumab组会出现，比如肺炎。应该根据患者免疫介导的不良反应的严重程度静脉内给予高剂量激素。如果出现严重或危险生命的肺炎，Nivolumab应该停用。如果出现其他严重或威胁生命的免疫介导的不良反应（详见药品说明书），也应该停药。