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【大咖碰撞】ALK阳性肺癌人群一线首选阿来替尼

2018年09月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年9月1日，罗氏制药Alectinib（阿来替尼）于上海举行上市会议。ALEX研究显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者，中位PFS长达34.8月。肿瘤资讯特邀中山医科大学附属肿瘤医院张力教授、吉林省肿瘤医院程颖院长、广东省人民医院吴一龙院长针对ALK热点问题进行探讨。

吴一龙

教授、博士生导师

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员，国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

程颖

教授博士研究生导师

吉林省肿瘤医院院长
吉林省肿瘤研究所所长
吉林省抗癌协会理事会理事长
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

张力

教授

主任医师、博士生导师、肺癌内科首席专家
中山大学附属肿瘤医院内科主任
中山大学肺癌研究中心副主任
中山大学附属肿瘤医院国家新药（抗肿瘤药物）临床研究（GCP）中心主任、Ⅰ期病房主任
国家药品食品监督管理局（SFDA）药物评审咨询专家
澳门镜湖医院放射治疗中心顾问医生

林根

教授

副主任医师、医学博士、硕导
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员兼秘书
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委会主任委员

林根教授：ALEX研究与J-ALEX研究结果相似，所用剂量一个是300mg,一个是600mg。请张力教授向我们介绍一下这两种剂量的来龙去脉，您在临床应用上推荐那种标准剂量呢？

张力教授：阿来替尼与克唑替尼头对头的临床研究有两项：国际ALEX研究采用600mg bid剂量，日本J-ALEX研究采用300mg bid剂量。首先，在剂量方面，日本对于阿来替尼辅料中的一种添加剂有剂量限制，无法进行更高剂量的试验，其他国家对此添加剂则无特殊要求。二者安全性方面结果无明显差异，600mg剂量结果可能更优。群体药代动力学结果显示浓度越高，患者生存及疾病缓解情况越好。两项研究最终结论一致，阿来替尼PFS显著优于克唑替尼。对于ALK阳性患者，阿来替尼一线治疗是最优选择。在中国注册临床研究的剂量为600mg bid，说明书推荐剂量也会选择此剂量。

林根教授：ALK阳性患者脑转移目前现状是如何的？在ALK阳性患者诊疗方案中，是否应该把脑保护考虑在内，您是怎么看这个问题的？临床上，无脑转移ALK+晚期NSCLC，您推荐的治疗方案是？

程颖教授：脑转移在肺癌初诊时发生率约为10%-20%，严重影响患者的生活质量。ALK阳性患者脑转移发生率高达30%-40%，克唑替尼耐药模式中约50%-70%为脑转移。阿来替尼作为二代ALK抑制剂，血脑浓度非常高，在无脑转移人群中应用阿来替尼一年后，出现脑转移比例小于5%，而克唑替尼则高达30%。脑转移患者应用阿来替尼的PFS为27个月，显著优于克唑替尼。因此，无论是否存在脑转移，阿来替尼都是ALK阳性患者的最佳选择。

林根教授：NCCN指南已将Alectinib推荐作为ALK 阳性非小细胞肺癌一线首选用药，但靶向药物难逃耐药的挑战，请您为我们普及下一代二代ALK抑制剂有哪些不同的耐药机制？基于这些耐药机制请您介绍下一线使用Alectinib耐药后的治疗策略？

吴一龙教授：耐药是普遍规律，不可避免。TKI类耐药机制主要包括三种：第一，出现新突变，结构改变导致对药物亲和力下降；第二，旁路激活；第三，向其他病理类型转化。一代TKI主要以多点突变为主。EGFR-TKI耐药机制中50%为T790M突变，而ALK-TKI耐药机制为碎片化、多散点突变。因此，在ALK领域，并不主张频繁换药，克服耐药一定首先通过二次活检明确靶点。关于阿来替尼的耐药机制，我推测可能与一代药物有所不同。阿来替尼的作用时间较长，突变几率会增加。关于脑转移方面，其耐药机制可能不同于颅外耐药。现阶段我们通过检测脑脊液，发现脑脊液基因突变完全不同于颅外进展的耐药。颅内、颅外转移如何分别处理，将会是新的挑战。总体而言，ALK耐药模式并不同于EGFR耐药模式。

林根教授：一代TKI耐药之后，是否需要再次进行二次活检？

吴一龙教授：一代ALK-TKI失败之后，若未进行二次活检，直接更换阿来替尼，可能会起到一定疗效。虽然阿来替尼能够对某些靶点产生抑制，但无法覆盖所有靶点，作用有限。要做到精准治疗，必须进行二次活检，疗效会大幅度提升。药物设计思路方面，阿来替尼借鉴以往药物特点，对可能耐药的靶点都有一定程度的亲和力。三代TKI几乎可以覆盖所有靶点。

林根教授：关于肿瘤治疗，有些通常认为长期生存的不死法则就是“Use your best drugs first”，但是临床上也有另外一个观点认为最好的药要等到最后才用。各位教授同意哪种观点？目前对于ALK+阳性的晚期NSCLC，已经获批了多个一代或二代ALK抑制剂，且三代ALK抑制剂也即将获批。从全程管理角度，您如何选择ALK突变患者的一线治疗和后线治疗的药物布局？

张力教授：除有效率之外，阿来替尼的安全性数据非常可观。靶向药物并非无毒，目前克唑替尼、色瑞替尼等一/二代TKI已被列为中度致吐靶向药物，患者生活质量下降。而阿来替尼并无此方面严重不良反应。因此，若不考虑经济因素，建议ALK阳性患者首选阿来替尼。虽然目前并无二代TKI之间的头对头研究，但从毒性方面考虑，阿来替尼一定会胜出。期待三代TKI与二代TKI头对头比较的研究结果。

程颖教授：阿来替尼改变了精准治疗的理念，使ALK阳性肺癌变成慢性病之后更加精准。个人认为在ALK通路中，不存在严格的一代、二代、三代的概念，而是互为一二代。一代耐药之后，推荐进行二次活检。与EGFR通路不同，ALK通路上有可能出现即使二三代都耐药，但一代药物仍能对某个位点发挥作用。目前ALK-TKI适应症为一线治疗，PFS长达34.8月，未来可能提前到辅助治疗、新辅助治疗，或者局部晚期治疗，使患者有手术或放疗机会。这是对精准治疗的进一步理解和深化。未来阿来替尼是否能与抗血管药物联合，达到高效低毒的作用，都是值得探索的方向。

吴一龙教授：首先，期待未来能看到新一代ALK-TKI头对头比较的研究。在ALK通路中，需要设计全新的药物，尽量覆盖所有靶点，进一步延长生存。阿来替尼的作用机制之一是覆盖一代TKI可能产生突变的位置。ALK的激酶区域相对局限，能够被药物覆盖。而EGFR的激酶区域广泛，完全覆盖比较困难，所以EGFR-TKI无法达到ALK-TKI的效果。其次，如何制定有效的治疗模式，延长有靶点、不可手术的局部晚期患者的生存，在全球范围内都是探讨的热点。