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Abstract 4007：S-1联合多西他赛用于III期胃癌D2手术后辅助治疗的III期随机对照研究（JACCRO GC-07）
背景：虽然S-1是亚洲可切除II和III期胃癌术后辅助化疗的标准治疗方案，但III期胃癌患者术后生存期仍不令人满意。S-1联合多西他赛已逐渐成为新的术后辅助方案之一。
方法：JACCRO GC-7是一项随机对照研究，旨在评估S-1联合多西他赛化疗在术后辅助治疗中的疗效，共有138所日本机构参与。III期患者在胃癌D2根治R0切除术后被随机分为两组，一组为S-1+多西他赛治疗组（口服S-1 80-120mg/天 d1-14 + 多西他赛40mg/m2 d1 q3w 共6周期， 随后口服S-1 80-120mg/天 d1-28 q6w 共4周期）， 另一组为对照组（口服S-1 80-120mg/天 d1-28 q6w共8个周期）。分组是由中央交互式计算机系统根据机构、分期 (IIIA、IIIB或IIIC)和组织学类型(分化或未分化)等因素进行随机分配。以S-1联合多西他赛组的3年无复发生存率较对照组增加7%为主要研究终点，所需样本量为1100例（HR 0.78，双侧α＝0.05，β＝0.2）。次要终点为OS、治疗失败时间(TTF)和安全性。
结果：第二次中期结果分析显示S-1联合多西他赛组的3年无复发生存率明显优于对照组（65.9% & 49.6% , HR 0.632, 99% CI: 0.400~0.998, p = 0.0007），因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验。治疗组显著降低包括造血、淋巴结和腹膜等所有方式的复发率。虽然≥3级不良事件发生率较对照组增多（包括白细胞减少、厌食、口腔炎和贫血等）, 但术后辅助化疗采用S-1联合多西他赛的方案是安全可控的。
结论：S-1联合多西他赛被推荐为III期胃癌患者胃D2切除术后辅助化疗的新标准治疗方案。
Abstract 4024：对比4周期和8周期S-1用于pII期胃癌患者辅助治疗疗效的随机、非劣效III期临床研究 JCOG1104 (OPAS-1)
背景：1年的S-1（8周期）是pII期胃癌的标准术后辅助化疗方案之一。在2017年ESMO上，我们汇报了第一次中期分析结果，对于pII期胃癌患者，4周期S-1的无复发生存期（RFS）方面非劣效于8周期S-1。在这里，我们报告此试验的更新结果。
方法：根据第7版TNM分期，体力状态评分为0-1、R0切除的pII期胃癌患者随机分到8周期或4周期S-1组（T1Nx和T3N0除外）。研究主要终点是RFS。总样本量规模为1,000，HR的非劣效界值为1.37，单侧检验α为5％，检验效能为80％。
结果：2012年2月至2017年3月，共入组590名患者（每组295名）。8周期组和4周期治疗组，S-1治疗6个月的患者比例分别为76.9％和80.1％；8周期组S-1治疗12个月的患者比例为59.3％。 4周期S-1辅助治疗对比8周期辅助治疗，3年RFS 分别为89.8％和93.1％（HR 1.84，95％CI 0.93-3.63），3年总体生存率分别为92.6％和96.1％（HR 3.34，95％CI 1.22-9.12）， 3年累积复发率分别为5.5%和7.7％（HR 1.59，95％CI 0.75-3.39）。排除了8例未按方案治疗的患者进行安全性分析：两组患者的不良事件均较轻微，但4周期组的发生率略低于8周期组。
结论： 最新的主要结果未证实4周期S-1辅助治疗组在RFS上的非劣效性。考虑到疗效、可接受的毒性和较高依从性，pII期胃癌的S-1辅助化疗应持续一年。
点评：
1. S-1是胃癌治疗的经典药物，其临床研究层出不穷。根据日本的ASCT-GC研究结果[1]，口服一年S-1可以显著改善胃癌预后，成为II/III期胃癌术后辅助化疗的标准方案，得到了日本JGCA指南的推荐。2007年NEJ和2011年JCO先后发表了ACTS-GC研究的3年随访结果和5年随访结果，研究表明：II/III期胃癌患者术后应用S-1辅助化疗，较单纯手术组降低了33%的死亡风险，显著降低了淋巴结和腹膜复发风险，显著延长了II/III期患者的术后生存。亚组分析显示：pII期患者和pIIIA期患者，S-1单药方化疗1年，患者生存获益显著，但同时遗留的一个困惑是S1单药辅助化疗对IIIb期胃癌的获益较小。因此也提出了临床问题，是否需要根据患者分期进一步分层，选择最佳的辅助化疗方案？ pII期患者或许与pIII期患者可以通过调整治疗策略而进一步获益？日本研究者为了进一步探索，开展了两项术后辅助化疗的III期临床研究。
本次ASCO年会上公布的两项III期研究：JACCRO GC-07和JCOG1104（OPAS-1），肯定了以S-1为基础的单药或联合方案用于进展期胃癌术后辅助治疗的疗效。ACTS-GC研究的目标人群包含了II期和III期胃癌患者，日本学者则在后续的研究中将这一目标人群进一步细分，JACCRO GC-07研究针对的是III期胃癌患者，探索联合用药是否优于S-1单药；而JCOG1104研究则是针对II期胃癌患者，旨在探索S-1治疗的时长问题。
2. JCOG1104（OPAS-1）是针对pII期胃癌患者的III期非劣效研究，共入组了590例患者，分别在D2根治术后接受了8个周期（1年）和4个周期（6个月）的S-1单药辅助化疗。结果显示pII期胃癌术后S-1辅助化疗1年和半年的3年RFS分别为93.1%和89.8%；3年总生存率分别为96.1%和92.6%。该研究未能达到主要研究终点，也就是说6个月的S-1辅助化疗组与1年组相比未能达到非劣效。因此，S-1单药辅助化疗1年仍是II期胃癌患者术后的标准治疗，缩短疗程确实会对疗效产生影响。
3. 长期以来，铂类药物在胃癌的治疗中占有重要地位，虽然紫杉类药物也在被研究，但一直没有很高的循证学依据。JACCRO-07旨在探索III期胃癌在S1基础上联合紫杉类能否进一步提高疗效。JACCRO GC-07的意义非常重大，奠定了紫杉类药物在术后辅助中的地位。
JACCRO GC-07共入组913例III期D2术后病人。对照组为标准的S1单药，研究组加用了6个周期的多西他赛联合S1，两组的总治疗时间均为1年。此研究的设计非常有趣，联合治疗组在术后3周第1个疗程用的是S-1单药，在3周以后才联合多西他赛。多西他赛的剂量用的是几年前start研究中的方案（40mg/m2，每3周1次）[2]。奠定多西他赛在胃癌中地位的是美国V325研究[3]，但是其使用的DCF方案毒性非常大，多西他赛用的是75mg/m2。之后日本学者发表了start研究，虽然40mg/m2的多西他赛存在很多争议，但非常实用，疗效是可以的，但毒性明显下降。在术后辅助治疗我们非常强调安全性问题，因为术后辅助的目的是提高无瘤生存率。还有一处独具匠心的设计是，联合化疗组在术后3周患者还没有完全恢复时，使用的S-1单药，之后才使用的是联合方案。而以往的研究设计A组就是A组，B组就是B组，没有在一个分组中不同的阶段使用不同的治疗方案。这样的研究设计使得患者耐受更好，更有可能继续完成辅助化疗。
研究主要终点是3年RFS。在第二次中期分析时，S-1联合多西他赛组的3年无复发生存率明显优于对照组（65.9% & 49.6% , HR 0.632, 99% CI: 0.400 ~0.998, p = 0.0007），这么多年来在ASCO上很难看到差异这么显著的这么大型的临床研究。此研究达到99%的可信区间，而通常的研究只有95%的可信区间，也就是99%的的人群都在这个范围内，P值非常非常小，所以假阳性率是非常非常低的。亚组分析显示IIIA、IIIB和IIIC的3年RFS都是有差别的。OS尚不成熟，但初步看无显著差别。数据监察委员会基于此中期分析结果决定终止试验，因为再继续下去对单药组是不公平的。
多西他赛的加入降低了所有类型的复发（血行、淋巴、腹膜），尤其是淋巴结转移的降低幅度最明显（11.3%vs 4.8%）。尽管联合方案≥3级不良发生率较对照组增多（包括白细胞减少、厌食、口腔炎和贫血等），但整体是安全可控的。
JACCRO GC-07结果提示S1联合多西他赛提高了III期胃癌的疗效，毒副作用可控，这也是首次证实了紫衫类药物在胃癌术后辅助治疗中的作用。至此S-1+DOC方案将被推荐为pIII胃癌患者D2术后辅助化疗的新标准。此研究意义非常重大，各大指南都要据此修改。
4. 目前关于II/III期胃癌术后辅助化疗的研究主要是ACTS-GC (S-1)，CLASSIC（XELOX）[4], 以及今年的JACCRO GC-07（S-1+DOC）和JCOG1104 OPAS-1（S-1一年）。ACTS-GC、JACCRO GC-07和OPAS-1研究仅局限于日本，CLASSIC研究有韩国、中国的研究团队参与。通过对CLASSIC和ACTS-GC的研究间对比，倾向II期用单药S-1，III期用XELOX。OPAS-1进一步支持II期用一年S-1。CLASSIC和JACCRO GC-07都支持III期胃癌的辅助治疗可以考虑联合方案，包括XELOX和多西他赛+S1。但这些研究仍然留给我们一些问题：如加用6周期的多西他赛后，S1的治疗时间还需要1年这么长吗？这两个联合方案的疗效一样吗？有无各自的优势人群？我们尚需更多的数据来回答这些问题。
另外，JACCRO GC-07中术后的局部复发和淋巴结转移的发生率很低仅为0.4%和4.8%，主要的失败原因是腹膜（9.3%）和远处转移（5.3%），提示胃癌辅助治疗的研究方向应更多地着眼于如何降低远处转移。
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1. Sakuramoto, S., M. Sasako, T. Yamaguchi, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine[J]. N Engl J Med, 2007, 357(18):1810-20.
2. Koizumi, W., Y.H. Kim, M. Fujii, et al. Addition of docetaxel to S-1 without platinum prolongs survival of patients with advanced gastric cancer: a randomized study (START)[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140(2):319-28.
3. Van Cutsem, E., V.M. Moiseyenko, S. Tjulandin, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(31):4991-7.
4. Bang, Y.J., Y.W. Kim, H.K. Yang, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 379(9813):315-21.
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