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J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA1)
ABS: LBA1 （摘要原文翻译）
TAILORx研究：HR+/HER2-淋巴结阴性且21基因评分中危的早期乳腺癌患者对比化疗联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗的III期临床研究。
背景：在HR+/HER2-/腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者中，21基因检测(Oncotype DX 复发评分)可以预测远处复发风险，对于低危风险（RS评分0-10分）的患者，接受单纯内分泌治疗的复发风险也很低，对于高危风险（RS评分>=26分）的患者，则可以从化疗中获益。我们进行了一项前瞻性随机对照研究，在RS评分中危（11-25分）的患者中对比单纯内分泌治疗和内分泌治疗联合化疗。
方法：研究入组了年龄18-75岁，HR+/HER2-，腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，肿瘤大小为1.1-5.0cm（或0.6-1.0cm但核分级为中等或高级别的患者），其同意根据复发评分接受分配接受化疗与否。RS评分中等（11-25分）的患者随机分配至单纯内分泌治疗或化疗联合内分泌治疗。主要研究终点为无浸润性疾病生存率（iDFS），本研究是一个非劣效性研究，即单纯内分泌治疗不差于化疗联合内分泌治疗，但也不拒绝等效性（HR：免于化疗组HR置信区间高值为不超过1.322，单侧I类错误发生率为10%，II类错误发生率为5%）。研究在计算样本量时考虑到患者可能不遵循随机分配，方案拟定的结果分析时机为出现835个iDFS事件。
结果：2006年7月4日至2010年6月10日间，研究共入组了10253例符合标准的患者，RS评分为11-25分。在中位随访90个月后，进行分析，共出现了836个iDFS事件。在ITT人群中，单纯内分泌治疗组的iDFS不劣于化疗联合内分泌治疗组(HR 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, p=0.26)。此外，在远处无复发转移间期DRFI（HR 1.03, p=0.80），无复发间期RFI(RFI; HR 1.12, p=0.28)和OS（HR 0.97, p=0.80）评估上，单纯内分泌治疗组也不劣于化疗联合内分泌治疗组。此外，2个治疗组的9年iDFS率（83.3% vs 84.3%），DRFI率（94.5% vs. 95.0%），RFI率（92.2% vs. 92.9%）和OS率（93.9% vs. 93.8%）均相似。在首个iDFS事件中，有338例的患者（41.6%）为复发，其中199例（23.8%）为远处复发。多因素交互检验显示年龄是重要影响因素(iDFS p=0.03; RFI p= 0.02)，而绝经状态，肿瘤大小，肿瘤分级或RS评分（连续评估或RS评分分组11-15，16-20，21-25）均不是影响因素。
结论：在HR+/HER2-，腋窝淋巴结阴性且RS评分11-25分的早期乳腺癌患者中，ITT人群分析显示辅助内分泌治疗不劣于化疗联合内分泌治疗。
点评：
TAILORx是今年ASCO的重磅研究之一， NCCN指南早在2008年便开始采纳OncotypeDx 21基因检测用于指导该类型乳腺癌化疗的决策。其推荐HR+/HER2-/N0 肿瘤>0.5cm患者进行OncotypeDx检测，RS 0-18分仅进行内分泌治疗；RS >31行内分泌治疗+化疗；而RS 18-31则是内分泌治疗+/-化疗。由于现有的数据是来源于利用NASBP B14及B-20的石蜡样本及其随访资料进行的回顾性-前瞻性研究，直到现在NCCN指南仍只是Category2A推荐的证据级别。另外对于中危RS 18-31分的患者化疗的获益仍不明确。为了 进一步用前瞻性研究验证，并明确中危评分是否能从化疗获益，TAILORx应运而生。此次研究结果再次证实了OncotypeDx评分对预后及化疗获益的预测作用，也证实了中危11-25患者辅助内分泌治疗不劣于化疗联合内分泌治疗这个假设。接下来我将结合和TAILORx相关的的几项研究对其进行解读。
1 TAILORx的中危组设计为11-25分的考虑。
有些同行对TAILORx的中危组要设计成11-25分而不是NCCN指南上的18-31分感到困惑。
首先，RS评分对预后和化疗获益的预测是呈线性分布的，也就是说分数越高，复发风险越大，化疗的获益也越大。NCCN指南的推荐是基于2006年发表于JCO的一项基于NSABP-20回顾性-前瞻性研究的结论。[1] 研究显示: <18分的10年远处转移复发率预测值是10%，而且不能从化疗获益; 而≥31分预测值是≥20%，化疗可以显著获益。而18-31意味着 10年的远处转移复发风险在10%-20%之间，化疗获益尚不明确。
TAILORx是一项前瞻性的研究，入组的患者均是根据RS评分来接受不同的治疗方案。RS评分可以预测经过5年他莫昔芬治疗之后HR+/HER2-/N0乳腺癌患者10年的远处转移风险，评分越高，远处转移风险越高，呈线性分布。从下图我们可以看到, 每个分值均有相对应的复发风险预测值，但实际上患者真实的远处转移风险不一定是预测值，而是在95%的置信区间波动的（图1）。例如18分的复发风险的预测值是10%，但是患者实际的复发风险可高达13%。同样的31分的预测值是20%，但真实的复发风险可高达24%。为了减少治疗不足的可能性，研究者便对中危组进行了调整，不再选用18及31分，而是选用了11 （预测值7%，95%置信区间5-10%）及25分（预测值16%，95%置信区间13-20%）。[2]这样一来，≤10分的患者10年远处转移风险最高也不会超过10%，这部分患者可以安全地接受内分泌而免除化疗。>25则囊括了复发风险可能超过20%的所有患者，这部分患者均接受化疗。这样便减少了潜在可以从化疗获益的患者治疗不足的可能性。而11-25分 ，最高复发风险不超过20%。这组患者进行随机分组化疗及不化疗。这就是中危组11-25分由来。
2是否所有HR+/HER2-/N0乳腺癌均需要行OncotypeDx？ -TAILORx对比 SOFT研究
SOFT研究最近在7月份的New England Journal of Medicine杂志上发表了8年随访结果的更新[3, 4]大家都知道SOFT研究中有接近一半的患者未接受化疗而仅接受内分泌治疗。实验的PI来自澳洲及欧洲，大部分人群均未行OncotypeDx，研究者是根据传统的临床病理信息来判断患者是否需要化疗。从SOFT研究未化疗人群的特征来看，这部分人群是典型的临床低危患者：91%的患者年龄>40岁，91%为淋巴结阴性，87%为肿瘤<2cm,96%为 ER>50%，91%为核分级1-2级。81% Ki-67<20%。根据ASCO最新公布SOFT的STEPP分析更新，在无化疗HER2-人群中，单用5年他莫昔芬的8年无远处转移率为98%。[4]而TAILORx中RS 0-10分低危组的患者单用5年内分泌治疗的9年无远处转移率为97%（图2）。也就是说医师根据传统的病理临床信息对患者预后及是否可以免除化疗的判断其实并不亚于OncotypeDx评分。由此可见，并非所有的HR+/HER2-/N0乳腺癌均需要通过OncotypeDx来做化疗决策。
3哪些HR+/HER2-/N0乳腺癌不需要行OncotypeDx 便可以免除化疗？-TAILORx 对比 MINDACT研究
MINDACT研究和TAILORx类似，研究采用的多基因分析方法不是OncotypeDx而是70基因MamaPrint。[5] MINDACT入组了6693名早期乳腺癌患者，入组人群包含了T1-3,N（0-3+）,ER+/-,HER2+/-的乳腺癌。入组后分别根据70基因检测确定其复发风险为基因高危或低危。再根据AJCC推荐的在线复发风险预测模型Adjuvant!online确定其为临床高危或低危。对于ER+人群，临床高危的界定值为在线模型预测的如果未行系统性全身治疗10年OS为88%。>88%则为临床低危，反之则为临床高危。确定其基因及临床风险后将所有患者分为四组，临床及基因风险同为低危者（临床低危/基因低危）免除化疗。临床及基因风险同为高危者（临床高危/基因高危）行化疗。而两者不符合的（临床低危/基因高危；临床高危/基因低危）则随机分为化疗及不化疗。研究的主要对象是临床高危/基因低危组，目的是观察是否基因检测为低危的临床高危患者是否可以免除化疗。
研究结果发现临床高危/基因低危无化疗组，5年的无远处转移生存率高达94.7%，与化疗组相比无显著差异，70基因检测确实可以使这部分临床高危的患者免除化疗。除此以外研究还发现，临床低危/基因高危组化疗也无显著获益，也就是说，患者如果为临床低危，无论其基因风险是否高危，均可以免除化疗。
因此MINDACT结果总结如下图，临床低危的患者并不需要行70基因检测，可以直接免除化疗。临床高危的患者则需要70基因来评估风险，如果基因低危，则可以免除化疗，这部分人群才是70基因评估的真正受益者。
我们再来看看MINDACT研究中和TAILORx研究入组一致的ER+/HER2-/淋巴结阴性患者中哪些为临床低危。原文总结了根据Adjuvant!online预测后结果与病理临床特征的相关性。图表中显示，对于ER+/HER2-/淋巴结阴性的患者，只要符合以下条件核分级1级，T≤3cm；或核分级2级，T≤2cm；或核分级3级，T≤1cm则为临床低危，不符合者则为临床高危（图4）。
有趣的是，TAILORx的研究者根据MINDACT研究这个标准，将各个分值段的入组人群也分了临床高低危：RS<10分组，临床低危为78%，临床高危22% ； RS 11-25分组, 临床低危占了73% ，而临床高危未27%；RS≥26分组， 临床低危占了43% ,而临床高危为57% 。 TAILORx研究已经告诉我们，ITT人群中0-25分均不能从化疗获益。因此，我们可以将0-25分看成基因低危，≥26分看成基因高危
按照临床高低危和基因高低危划分后，我们便可以得出类似于MINDACT研究结论的表格（图5）。我们可以看到临床低危的患者中RS 0-25分基因低危的患者占了91.1%。这部分患者预后良好，可以免除化疗。而RS≥26分在临床低危患者中仅占了8.9%，虽然这部分尚无免除化疗预后的数据，但是根据MINDACT研究，所有临床低危均不能从化疗获益。因此OncotypeDx对符合MINDACT标准的临床低危患者意义不大，在大多数情况下可以直接免除化疗。而OncotypeDx真正的受益者是那些临床高危，分值在0-25分的患者，可以使他们获得免除化疗的机会 。
4. TAILORx将如何影响临床实践?
最后总结下TAILORx将如何影响临床实践。对于一个HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者，首先判断是否符合临床低危，标准为1. 是否符合：Grade1, T≤3cm / Grade2, T≤2cm/ Grade3,T≤1cm。 或2.Adjuvant!Online /Predict.uk 预测10年OS是否>88%，如果符合直接免除化疗，如果不符合则为临床高危，建议行OncotypeDx 21基因检测。（两者均是AJCC第8版推荐临床预测模型，Adjuvant!Online网站正在更新。Predict.uk网站为http://predict.nhs.uk/predict_v2.1/tool ,可以复制网址后在手机浏览器直接使用）。临床高危的患者得到21基因复发评分后。如果患者 >50岁：0-25分 仅行内分泌治疗；≥26分则行内分泌治疗+化疗。如果≤50岁：0-15分仅内分泌治疗；≥26分则行内分泌治疗+化疗；16-25分 考虑在内分泌治疗的基础上加上化疗，特别对于20-25分的患者。值得注意的是，≤50岁16-25人群中化疗获益的数据来来自未计划的分层分析，询证医学级别不高，决策的时候要充分告知患者其风险及获益（附TAILORx中按照50岁划分人群11-25化疗获益曲线）。
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1. Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, Cronin M, Baehner FL, Watson D, Bryant J: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006, 24(23):3726-3734.
2. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, Geyer Jr CE, Dees EC, Perez EA, Olson Jr JA: Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. New England Journal of Medicine 2015, 373(21):2005-2014.
3. Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley BA, Colleoni M, Láng I, Gómez HL, Tondini C, Ciruelos E, Burstein HJ: Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. New England Journal of Medicine 2018.
4. Regan MM, Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley B, Viale G, Colleoni M, Lang I, Gomez HL, Tondini CA: Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative breast cancer (BC): Results from TEXT and SOFT. In.: American Society of Clinical Oncology; 2018.
5. Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J, Slaets L, Viale G, Delaloge S, Pierga J-Y, Brain E, Causeret S, DeLorenzi M: 70-gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. New England Journal of Medicine 2016, 375(8):717-729.
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