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【重磅基础研究】邱录贵教授团队:NEK2及USP7基因共同驱动MM复发耐药,NEK2是RRMM潜在治疗靶点!

2018年07月18日
编译:虚怀若谷
来源:肿瘤资讯

近日,中国医学科学院血液病医院邱录贵教授团队与美国爱荷华大学湛凤凰教授团队共同开展了一项重磅级基础研究。该研究明确了NEK2基因在多发性骨髓瘤(MM)发病及蛋白酶体抑制剂(PIs)耐药中的作用机制,为复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗提供了新思路及理论依据,其研究成果分别发表在Leukemia及J Clin Invest杂志上。

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研究背景

在多发性骨髓瘤(MM)治疗中,耐药问题仍是一大挑战,而染色体高度不稳定性(CIN)及亚克隆的共存是MM异质性和复发耐药的主要来源。NEK2是一类关于染色体不稳定性的基因,在维持中心体完整性及细胞分裂过程中扮演重要角色。既往研究表明,NEK2基因高表达对于MM患者是预后不佳的因素,通常表现为更短的EFS和OS。此外,NEK2基因该表达亦可激活EZH2、Akt及Wnt等癌基因。本研究旨在探讨NEK2基因在MM发病机制及复发耐药中的作用。 

研究方法

该研究采用连续亲和纯化/质谱法(TAP-MS)及免疫共沉淀(Co-IP)技术证实了NEK2基因与去泛素化酶USP7基因相结合。通过Western-Blot方法来明确NEK2基因表达与USP7基因的关联,并通过降低或敲除USP7基因来进一步分析NEK2基因与蛋白酶体抑制剂耐药的关系。 

研究结果

研究发现:①NEK2基因与去泛素化酶USP7相互结合,通过与USP7基因结合,增加去泛素化,进而逃避蛋白酶体系统对NEK2的降解,使NEK2基因稳定表达;②敲除或降低USP7基因表达,可明显降低NEK2基因高表达的MM细胞对蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)治疗的敏感性,进而逆转细胞耐药,NEK2及USP7二者的抑制剂INH1和P5091可在一定程度克服硼替佐米耐药;③NEK2基因是经典NF-κB信号通路的新激活剂,NEK2激活了Akt蛋白激酶,促进了IκBα蛋白磷酸化降解,p65蛋白从胞浆转入细胞核内促进下游基因的转录表达。NEK2通过调节IκBα蛋白磷酸化激活p65蛋白入核与Heparanase(乙酰肝素酶)启动子区结合,上调Heparanase表达水平从而介导了骨髓瘤骨病的发生发展(见图1)。

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图1  NEK2与USP7关联性及NEK2在NF-κB信号通路中的作用 

研究结论及讨论

本研究揭示:① NEK2基因与USP7基因相互作用驱动了多发性骨髓瘤(MM)耐药的新机制,而敲除或降低USP7表达能逆转MM细胞耐药,这为MM复发耐药提供了新的治疗靶点; ②NEK2及USP7二者的抑制剂INH1和P5091可在一定程度克服硼替佐米耐药,并可能更有助于清除MM患者的微小残留病(MRD);③此外,NEK2基因高表达是骨髓瘤骨病发病的重要分子机制之一,为骨髓瘤骨病的治疗提供理论基础。

参考文献

Franqui-Machin R, Hao M, Qiu L,et al. Destabilizing NEK2 overcomes resistance to proteasome inhibition in multiple myeloma. J Clin Invest 2018.

责任编辑:肿瘤资讯-Amiee