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【JCO】未来HER-2阳性乳腺癌应如何治疗？

2016年02月03日

编译作者：Joy

该研究比较了紫杉醇及曲妥珠单抗联合/不联合拉帕替尼新辅助治疗16周对于不同分子亚型的HER2阳性可切除乳腺癌病理学完全缓解率（pCR）的影响。相关性分析结果表明固有基因亚型，ER、HER2通路，及免疫基因均与pCR密切相关。如以HER2富集为主要特征的乳腺癌相较于雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性（luminal鲁米那型）伴HER2阳性乳腺癌拥有较高的总反应率（70% vs. luminal A: 34%；luminal B: 36%）（P<0.001）。而曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗对于ER阴性、HER2阳性乳腺癌效果更好。而ESR1（雌激素受体基因）及ERBB2（HER2基因）高水平转录则分别与低和高pCR相对应。以上数据均表明HER2过表达，ER阴性的乳腺癌对于HER2靶向治疗拥有最高的反应率。

该研究同样对残余癌基因亚型进行了检测，结果表明残余癌多为luminalA型（尽管患者基因型为HER2阳性）。我们知道残余癌的微环境及细胞成分不同于原发肿瘤，但其是否影响肿瘤基因亚型的分类尚无定论。这些结果颇有新意，但其与临床实践的关联尚不明确。因此收集并对比残余癌的基因亚型及其所致的复发性肿瘤的基因亚型将更有实际意义。

此外，尽管PIK3CA基因突变患者呈现出相对较低的pCR（39% vs. 47%），但此差异并不具有统计学意义。但在一些其他报道中，该差异却达到了统计学意义。值得注意的是，最近有报道强调HER2阳性乳腺癌单细胞水平PIK3CA突变及HER2扩增异质性的潜在临床价值。单细胞水平PIK3CA突变在基线情况占少数，但在残余癌中富集。Janiszewska等同样观察到残余癌中存在单细胞水平的HER2扩增子缺失，这与Carey等人的研究中残余癌HER2表达降低相一致。同时存在HER2扩增和PIK3CA突变的“双阳性”细胞在诊断中极其罕见，但其可在残余癌中富集。单细胞水平的基因异质性也许可以部分解释一些研究中PIK3CA突变与pCR、无进展生存期关联的结果差异。PIK3CA突变与ER通路相互作用会进一步削弱以曲妥珠单抗为基础的治疗效果。

那么，我们应该如何将上述信息应用于临床治疗呢？尽管研究结果显示HER2富集亚型相较于HER2-luminal亚型乳腺癌对曲妥珠单抗治疗拥有较高的pCR，但这并不表明曲妥珠单抗不能够应用于HER2-luminal亚型乳腺癌，因为Ⅲ期辅助治疗数据显示ER阴性和ER阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗治疗后无进展生存期及总生存期并无差异。然而，值得注意的是，该研究中并未给予内分泌治疗，这无疑地影响了远期生存。同时，上述结果还提示一些针对ER阳性肿瘤的新型治疗方案，对于HER2-luminal型肿瘤同样有效，如CDK4/6抑制剂。

目前，对于HER2阳性乳腺癌免疫反应异质性的探究尚不多见。黑色素瘤及非小细胞肺癌对于免疫检验点阻滞治疗的反应与突变负荷密切相关。然而，乳腺癌相关突变量平均不到正常量的10倍，似乎并不足以解释乳腺癌的免疫浸润。为什么某些乳腺癌较其他乳腺癌更具免疫原性同样尚无明确答案。更有学者推测曲妥珠单抗可能存在免疫调控作用。基于此，可以推测前期存在的抗肿瘤免疫（如免疫基因）联合一种可以促进抗原提成及免疫抑制原释放的药物也许可以使患者最大获益。然而，前期存在的免疫如何影响影响曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或T-DM1的疗效，T细胞检验点阻滞剂联合曲妥珠单抗或其他抗HER2药物治疗乳腺癌是否像其他实体瘤那样有前景，我们拭目以待。似乎癌症持久的转归需要（再）激活抗肿瘤免疫，因此，免疫检验点抑制将成为未来HER2治疗的重要环节。而进一步研究可预测免疫检验点阻滞剂疗效的肿瘤浸润细胞亚型则有助于识别相应的收益人群。

最后，尽管HER2阳性肿瘤复杂的异质性令人望而生畏，未来的临床研究却必须解决这些难题以使得患者获得最有效的治疗。CALGB等研究是将临床及转化医学结合的典范，为治疗决策提供了大量有价值的信息。在未来的临床实践中，基因组测序、淋巴细胞分型、单细胞分析及循环肿瘤标志物检测均将有助于HER2阳性乳腺癌的治疗及转归。

图1 未来针对HER2阳性乳腺癌异质性的治疗模式的推测

编译自：Looking Deep Into the Heterogeneity of HumanEpidermal GrowthFactorReceptor 2PositiveBreastCancer

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2016年02月04日

沈大夫

黄骅市人民医院 | 肿瘤内科

尽管HER2阳性肿瘤复杂，未来的临床研究却必须解决这些难题以使得患者获得最有效的治疗，获得更好的转归。