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【龙哥查房-病例42】EGFR、ROS1、cMET突变共存的晚期肺腺癌患者的治疗选择（病例24跟进）

2018年07月02日

龙哥查房横版.jpg

本篇为龙哥查房系列第42个病例（病例24跟进）

查房概况

地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2018-1-24 星期三15:00

参加科室与专家：
肿瘤治疗中心：吴一龙（主任医师）、杨衿记（主任医师）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师）、周清（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、林俊涛（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）、谭佩欣（医师）、全体研究生。

病例汇报人：广东省人民医院肺一科医师

患者病史

1. 57岁女性，PS=2分，非吸烟者。
2. 确诊肺癌4月余。既往有“子宫肌瘤”病史。
3. 诊断：右下肺腺癌cT2N3M1b（左肺、腹腔、多发骨、脑、脑膜）IVB期；右侧颈静脉血栓。
4. 基因检测：EGFR19del（ARMS）、ROS1 （FISH） + ；MET错义突变。

治疗经过：
1. 一线：2017-7-22开始口服易瑞沙，2017-8-23CT示右肺病灶增大，大脑右侧额叶转移，PD，PFS=1月。
2. 二线：参加TQ-B3139胶囊（ALK抑制剂，克唑替尼类似物，正大天晴）I期临床研究，于2017-9-18开始TQ-B3139 50mg Qd， 2017-10-16CT示腹腔淋巴结多发转移，多发骨转移，PD，PFS=1月。
3. 三线：2017-10-18予以培美曲塞800mg+卡铂500mg化疗，2017-11-23CT评价肺部病灶缩小，脑部病灶增多，考虑PD，PFS=1月。
4. 四线：2017-11-29开始服用克唑替尼，2017-12-27疗效评价肺部病灶、脑部病灶缩小，疗效PR。

基因状态：

图片 1.png 基线PET-CT

病史小结：
1. SXZ. 57岁，女性，PS=2分，非吸烟者。
2. 诊断：右下肺腺癌cT2N3M1b（左肺、腹腔、多发骨、脑、脑膜）IVB期；右侧颈静脉血栓。
3. 基因特点：EGFR、ROS1+、MET错义突变。EGFR TKI及ALK抑制剂类似物疗效差，化疗效果不明显。
4. 2017-11-29 MDT讨论意见：此病例EGFR通路并不是驱动基因，耐药后血液NGS提示ROS1融合，MET错义突变；详细了解TQ-B3139药物性质及临床试验设计；治疗上，建议患者先口服正版克唑替尼，1个月后评估疗效。
5. 患者于2017-11-29开始服用克唑替尼。12-27疗效评价肺部病灶、脑部病灶缩小，总体疗效PR。

讨论要点

* -   反馈MDT讨论病例。
* -   组内意见：目前予以克唑替尼继续治疗。
* -   16号外显子突变与ALK-TKI耐药关系。

病例讨论

肺内科医生：上次MDT讨论后建议了解患者在中山大学肿瘤医院参加的Q-B3139药物性质及临床试验设计。通过检索我们发现TQ-B3139是一个ALK-TKI类似物，患者参加的是一项TQ-B3139胶囊在国内开展的耐受性和药代动力学I期开放、随机、平行分组的临床试验。该试验的主要目的是观察TQ-B3139在人体中的安全性，为II期临床研究提供合理的给药方式，入组条件中对受试者的生物标志物没有要求。该患者参加的是50mg，qd剂量组，服药1个月后PD。

肺内科杨衿记医生：该患者使用EGFR-TKI疗效只有1个月，且后NGS检测EGFR(-),是否当时是假阳性，我们目前也有一位患者，在外院检测EGFR突变、ALK（+）,使用特罗凯21天后PD，肺部及肝脏病灶均进展、且出现腹水，我们现在检测EGFR、ALK均阴性。

肺内科陈瑞莲医生：克唑替尼目前对MET16号外显子的相关研究较少，主要是集中在14号外显子上。该患者同时存在ROS1融合和MET16号外显子突变，克唑替尼只要对其中任何一种有效该患者就会获益。
吴一龙医生：继续观察患者克唑替尼治疗后是否有效也不能判断出这个疗效是否与MET16号外显子突变有关。
肺内科王震医生：14号外显子突变以后会导致MET驱动基因的活性改变，而目前的文献报道16号外显子突变好像并不能导致MET驱动基因的活性改变，可能不在这个驱动基因区域。反正是扩增或者是跳读或者14外显子突变可以导致C-MET活性改变。从生物机制来推测，16号外显子突变不会导致MET活性改变。这个可以成为以后临床研究的一个方向。

肺内科杨衿记医生：从目前文献报道来看MET16号外显子突变不是一个驱动基因。

吴一龙医生：MET16号外显子突变是不是驱动基因目前还不能确定，不能因为相关文献报道少就否定它是驱动基因，因为目前研究太少。

肺内科杨衿记医生：但是目前只有一个案例，一般来讲两个基因同时存在，如果两个基因作用方向一致，可能会有一个疗效的，不会影响疗效。但是两个基因如果反作用的话，那可能会耐药，该患者没有耐药，而且目前有效。

吴一龙医生：目前大家多数观点都认为16号外显子突变不是驱动基因，肺内科陈瑞莲医生怎么看待这个问题。

肺内科陈瑞莲医生：目前只能说不确定16号外显子突变是驱动基因，不能完全否定。就该患者而言目前只能在细胞水平上进一步进行功能验证，来看是不是对克唑替尼这个药物有疗效。

吴一龙医生：自从二代测序在临床应用以后带来了很多新的问题。这些新的问题有些是我们以前没有听说过，比如16外显子错位突变，究竟是起什么样的作用。目前文献上也没有具体说清楚，我们应该从文献中了解针对16号外显子突变在做了哪些功能实验。如果有人做过功能实验证明16号外显子突变是一个无意义的突变，那才能说明16号外显子突变是无意义的。如果没有做过，我们就应该去做这个实验，说不定它是有功能的。16外显子突变最近我们看到了很多，包括ALK、ROS1这些通路看到的都是，但是从错位突变的概率来讲，这个错位突变就有可能会影响到，所以今后临床过程中我们应该积极主动的去思考，而不是仅仅参考一些文献，要从文献中发现问题、去解决问题，只有临床和科研紧密结合，治疗才会不断有突破。

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