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前路漫漫，LUX-Breast 1研究结果遗憾告终

2016年01月30日

著名国际肿瘤学期刊Lancet Oncology（IF 24.69）于2016年1月25日在线发表了中国医学科学院肿瘤医院内科徐兵河教授作为通讯作者的一项国际多中心开放标签、随机Ⅲ期临床研究（LUX-Breast 1研究）的结果，同时配发了国际著名乳腺癌专家、美国Dana-Farber肿瘤研究所Krop教授的评论。

该研究比较了HER-2阳性乳腺癌患者在辅助或一线曲妥珠单抗治疗进展后，阿法替尼+长春瑞滨对比曲妥珠单抗+长春瑞滨的疗效。结果显示，阿法替尼治疗组患者的无进展生存期（PFS）与曲妥珠单抗组相似，但总生存期（OS）明显较曲妥珠单抗短。说明曲妥珠单抗治疗后进展的患者，继续使用曲妥珠单抗联合长春瑞滨的疗效反而优于改用阿法替尼联合长春瑞滨的疗效。

曲妥珠单抗是治疗HER-2阳性乳腺癌最有效的靶向治疗药物之一，无论是早期还是晚期HER-2阳性乳腺癌患者，与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗都能显著改善生存。尽管如此，曲妥珠单抗也并非对所有患者都有效。即使有效的患者，也可能最终出现治疗失败或肿瘤进展。一旦出现肿瘤复发或进展，目前常用的是使用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼，还有一些正在研究阶段的TKI如阿法替尼、来那替尼、ONT-380等。拉帕替尼获批的依据是一项比较拉帕替尼联合卡培他滨对比单用卡培他滨二线治疗曲妥珠单抗进展后晚期乳腺癌的III期临床试验的结果。与卡培他滨相比，拉帕替尼+卡培他滨方案能够显著改善患者的PFS。在MA.31研究中，拉帕替尼也直接与曲妥珠单抗进行了比较。该研究比较了大部分（82%）未曾接受曲妥珠单抗治疗的患者中，一线紫杉类药物+曲妥珠单抗/拉帕替尼的疗效，与曲妥珠单抗组相比，拉帕替尼组PFS数据更差，同时毒性反应更多。

然而，目前并不清楚在曲妥珠单抗治疗后发生进展的患者中，拉帕替尼或其他TKI方案与继续曲妥珠单抗方案哪种疗效更好。LUX-Breast 1研究是第一个试图解决这一问题的研究。由于中期分析时显示阿法替尼能够改善PFS的可能性很低，同时曲妥珠单抗组的OS显著高于阿法替尼组（风险比HR=1.48，95%CI 1.13~1.95，P=0.0048），且阿法替尼方案相关毒性更大，所以数据管理委员会建议中止该研究。

这个结果很出人意料，这是因为阿法替尼是一种不可逆的高强效TKI抑制剂，且能够阻断HER家族所有的异源二聚体和同源二聚体，特别是可能与曲妥珠单抗耐药相关的HER-2-HER-3异源二聚体。因此，预期阿法替尼的疗效应该优于曲妥珠单抗，但很遗憾研究结果是阴性的。

对此结果的解释是，曲妥珠单抗除了能够抑制HER-2信号通路以外，还能够影响免疫系统，特别是具有激活抗体依赖细胞介导的细胞毒作用的能力，这种免疫相关的机制可能是它在多线治疗后继续使用仍然有效的原因之一。当然，目前的数据并没有排除TKI治疗乳腺癌的作用。一项Ⅲ期随机分组临床试验结果显示，在曲妥珠单抗辅助治疗1年后，与安慰剂相比，序贯1年的来那替尼治疗能够改善患者的无病生存。

迄今为止，比较TKI和曲妥珠单抗疗效的研究结果均为阴性，表明期望以TKI替代曲妥珠单抗以改善预后的方案很难获得成功。今后的研究应当关注于改变治疗策略，考虑TKI与其它药物联用，或者用于特定适应证，同时需要深入研究HER-2阳性乳腺癌的生物学机制和耐药机制。

来源：肿瘤瞭望