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【2018 EHA现场速递】江倩教授专访：骨髓增殖性肿瘤研究进展

2018年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年6月14日-17日，第23届EHA会议于瑞典-斯德哥尔摩隆重召开，血液领域的重磅研究悉数亮相，包括骨髓增殖性肿瘤领域的研究进展。【肿瘤资讯】特邀北京大学人民医院血液病研究所的江倩教授对骨髓增殖性肿瘤领域的内容进行现场解读。

江倩

主任医师、教授、博士生导师

北京大学人民医院北京大学血液病研究所血液科副主任
现任国际CML基金会国家代表委员会成员

亚太血液联盟临床试验网主要研究者

中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员

北京医学会血液学分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会人文医学组组长

中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员

《Leukemia Research》、《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》和《临床血液学杂志》编委。

骨髓增殖性肿瘤转化为急性髓系白血病的风险

骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和骨髓纤维化（MF），这些患者最终都有一定比例转化为急性髓系白血病（AML）。其中，MF转化为AML的比例最高，基于不同人群的报道，这一比例约为8-20%。长期随访期间，近5%的ET患者会最终转化，5-10%的PV患者会发生转化。MPN一旦转化为AML，其预后很差，中位生存期仅为6个月左右。

骨髓增殖性肿瘤转化为急性髓细胞白血病的危险因素

既往研究显示，包括年龄、性别和基因多态性等多种因素会影响疾病转化的风险。若在疾病过程中出现贫血、血小板减少或异常增多、白细胞增多、骨髓纤维化程度进展，以及存在异常的染色体核型和某些特定的分子学标志（非驱动基因的体细胞突变），这将提示这些患者将可能转化成为AML。另外，治疗暴露史，如接触P32或使用马法兰等细胞毒药物，这一风险也会增加。

骨髓增殖性肿瘤基因突变谱系与急性髓系白血病转化的关系

随着二代测序技术（NGS）的应用，我们对MPN转化成AML的机制认识更为深刻。基因组学的研究揭示，MPN转化的AML基因突变谱不同于初发AML。NGS检测有助于识别基因不稳定、倾向于转化AML的MPN人群，如PV和ET转化AML患者诊断时即存在非驱动基因突变，并容易获得新突变。此外，JAK2基因突变的患者转化成AML，TP53突变的发生比例更高；CALR基因突变的患者转化为AML的比例较低。多项研究证实，与MPN转化为AML相关性较强的高危分子学异常包括ASXL1、EZH2、IDH1/2、SRSF2等体细胞突变。

骨髓增殖性肿瘤转化为急性髓系白血病的治疗

随着基因组学研究的深入，我们可更好地识别出MPN转化为AML的高危患者，进而在治疗时对这部分高危患者多加关注。研究显示，对于存在或存在多个高危分子学异常患者，JAK2抑制剂的疗效会降低。总体上，MPN一旦转化为AML，目前现有的治疗手段疗效较差。对于适合造血干细胞移植（HSCT）的患者，尽量选择HSCT，但移植前的诱导化疗，应用标准AML样化疗方案的效果有限。最新文献报道，针对MPN转化AML的患者，采用去甲基化药物如地西他滨、阿扎胞苷的有效率优于常规的AML诱导化疗方案。对于无法接受HSCT的患者，建议进入临床试验或探索其他新药。

其他少见类型骨髓增殖性肿瘤的研究进展

其他类型的MPN较少见，如不典型慢性粒细胞白血病（aCML）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、系统性肥大细胞增多症（SM）等，通常缺乏标准的治疗推荐，预后相对较差。在临床中，这类少见病的诊断较为困难，易发生误诊。强调按照WHO诊断标准对这类患者进行分子学检测，以协助诊断。正如BCR-ABL融合基因与慢性粒细胞白血病（CML）的关系，只有在出现BCR-ABL融合基因时，才能进一步诊断CML。对于CNL，CSF3R T618I或CSF3R其他类型的突变是疾病特异的驱动基因突变。aCML异质性较大，不足5%的患者存在CSF3R T618I突变，SETBP1是aCML常见的突变，并且提示患者预后不良。目前，国际多中心研究采用卢可替尼治疗具有CSF3R 近膜区点突变的aCML和CNL患者证实了较好的有效性，部分患者可获得完全血液学缓解，疾病控制良好。而达沙替尼用于CSF3R截断变异型患者未获得临床效果。SM常被误诊或漏诊，当髓系肿瘤疑诊SM时，推荐常规检查KIT D816突变和血清类胰蛋白酶。KIT抑制剂已成为SM的靶向药物，受到高度关注。进展型SM生存期有限，与高危MDS、MPN、AML相似。Midostaurin（Rydapt）已被EMA和FDA批准治疗进展型SM。该药可以显著降低疾病负荷，与历史对照相比，降低了50%病死率。此外，新药如BLU-285（Avapritinib）和DCC-2618（KIT抑制剂）正在进行I期临床研究，显示了初步的治疗效果。

未来我们期望开发出更多的靶向药物来控制这类疾病的病情，但在新药问世之前，这类患者尚缺乏标准治疗方案，HSCT仍是目前这类疾病的根治手段。随着对疾病分子学研究的深入，新的药物层出不穷，这类患者也将拥有更多的治疗选择。

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