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【2018 ASCO】有望进一步扩大PARP抑制剂niraparib的适应症，杨宏英教授与Kathleen N. Moore教授解读QUADRA研究

2018年06月17日

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

在今年的ASCO大会上，PARP抑制剂单药或联合免疫检查点抑制剂，是卵巢癌领域的研究热点。其中，一项评估PARP抑制剂niraparib治疗复发性卵巢癌患者的疗效和安全性的QUADRA研究在本次大会报道，在接受过多线治疗后的卵巢癌患者中，取得了较好的疗效，结果非常振奋人心。【肿瘤资讯】特邀QUADRA研究的PI，来自美国俄克拉荷马大学健康科学中心的Kathleen N. Moore教授进行现场解读，同时采访到云南省肿瘤医院杨宏英教授，与大家剖析复发性卵巢癌的治疗现状与QUADRA研究的启示。

杨宏英

主任医师，硕士生导师

云南省肿瘤医院昆明医学院第三附属医院妇瘤科主任
中国肿瘤临床学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
中国老年学会妇科分会常委
中华医学会妇科肿瘤分会委员
全国阴道镜及宫颈病理学协作组（CSCCP）委员
国家卫生计生委内镜与微创医师定期考核专家委员会妇科内镜微创技术推广专家委员会委员
云南省医学会妇科肿瘤分会主任委员
云南省医院协会妇科管理专业委员会主任委员
云南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

目前临床上复发性卵巢癌的主要治疗手段

杨宏英教授：卵巢癌的复发是非常棘手的问题，分为敏感型复发和耐药型复发。敏感型复发的治疗相对来说较为简单，主要是手术以后使用以铂类为主的联合方案。而对于耐药型复发，尤其是多线治疗后的复发，如今的新药选择层出不穷，化疗药物就包括脂质体阿霉素、白蛋白紫杉醇等，有一定的疗效，但多线治疗后往往疗效不佳，最后无计可施只能带瘤生存。另外，还有贝伐珠单抗等靶向药物联合化疗共同使用，目前多项研究表明，一些新靶向药物如olaparib、niraparib和rucaparib对耐药型复发患者有一定的疗效，当然我们也期待更好的治疗方案出来。

QUADRA研究结果对复发性卵巢癌临床实践的启示

杨宏英教授：这是一个振奋人心的研究。以往靶向药物的临床研究，几乎都是用于BRCA阳性的患者，包括指南的推荐也是如此。对于BRCA阳性的患者，这些靶向药物能延长其PFS。而QUADRA研究的设计范围则更广，纳入BRCA阳性和阴性的患者,甚至敏感型和耐药型复发患者都纳入其中。研究结果显示，很多患者能从niraparib的治疗中获益，后续我们也期待着该研究能够取得更好的数据。另外，在研究中发现，阳性患者在治疗后PFS延长的时间更长，尤其是HRD阳性的患者。因此，这一研究结果非常振奋人心，也为复发患者提供了一个有效的治疗方法，未来将有可能改变现有的治疗现状。

我国卵巢癌患者基因检测的现状

杨宏英教授：NCCN FIGO指南从2015年就提出了每位卵巢癌患者都应该进行BRCA基因检测。在国内，临床上也要求所有的卵巢癌患者进行BRCA基因检测，但是由于观念与经济负担的原因，并非每位患者都能做到，尤其是这一检测是需要自费的。然而，随着人们对遗传性卵巢癌的认知不断加深，会有越来越多的患者能提高基因检测的意识。另外，现在基因检测的价格逐渐下降，只要大家的观念慢慢形成，未来每位患者都会自觉提出来要进行基因检测。确实，基因检测有很多的好处，一方面可以对患者的治疗进行指导，如QUADRA研究中BRCA阳性患者会对化疗更敏感，其预后也会更好。另一方面基因检测对患者家属也具有指导意义，因为对于携带基因突变的患者，将来也需要我们去追踪与指导其家属如何管理自己，尽量降低发生卵巢癌的风险。

QUADRA研究的背景、目的和结果解读

Kathleen N. Moore教授：QUADRA研究评估了PARP抑制剂niraparib治疗复发性卵巢癌患者的疗效和安全性。QUADRA研究的入组对象为既往接受过至少3线或以上化疗的患者，共入组463例患者，是目前为止PARP抑制剂研究中样本量最大的研究。主要评估既往接受过3线或4线治疗、对最近一次铂类化疗敏感、肿瘤组织检测为HRD阳性、既往未接受过PARP抑制剂治疗的患者的疗效。主要研究终点分析显示，这类患者接受niraparib治疗的ORR为29%，疗效持续时间超过9个月。其中BRCA突变的患者疗效持续时间更长，但对于BRCA野生型、HRD阳性的患者，疗效持续时间也非常长。目前，正在分析HRD阳性、铂类耐药的患者或HRD阴性患者，接受niraparib治疗的疗效。

对于BRCA突变患者，接受niraparib治疗的疗效最好，其次是HRD阳性患者。其他两种PARP抑制剂奥拉帕利和Rucaparib用于这类患者的疗效与niraparib类似。更重要的是，经过多线治疗后、BRCA野生型的患者，也可能从PARP抑制剂的治疗中获益。而QUADRA研究正是覆盖了这类人群，研究显示，铂类敏感且合并HRD阳性的患者，即使未携带BRCA突变，也能够从niraparib的治疗中获益，期望这一研究结果能够使得这一类的患者有机会接受PARP抑制剂的治疗。

QUADRA研究与study 42、ARIEL 2的异同点

Kathleen N. Moore教授：study 42是奥拉帕利的篮子试验，入组了不同组织学来源的BRCA胚系突变的肿瘤患者，其中大多数为卵巢癌患者，约占130例。在这一单臂开放队列中，入组的是既往接受过4线或以上的患者，接受奥拉帕利治疗的ORR为33%，疗效持续时间为7.7个月。相比4线或以上的单药化疗，其疗效更好。因此FDA批准奥拉帕利用于BRCA胚系突变型卵巢癌患者的4线或以上挽救治疗。基于一项开放单臂的研究，Rucaparib同样获得FDA批准用于挽救治疗，且获批人群更为广泛。

ARIEL 2研究入组了BRCA胚系或体细胞突变或杂合性缺失（LOH）或标志物野生型的卵巢癌患者，既往接受过至少2线化疗(比study 42的研究人群少接受一线化疗)。结果显示，这些患者都取得了较好的疗效。因此，这一研究获批的适应症在奥拉帕利的基础上进一步扩大，额外纳入了10%的患者，且治疗前移到3线或以上治疗。在可靶向的患者中，rucaparib治疗的ORR为54%，疗效持续时间超过9个月。当然，这主要是因为入组患者较study 42研究少接受了1线化疗，因此ORR也会更高，并不意味着rucaparib就是更好的PRAP抑制剂。

当然，如果患者有LOH或HRD阳性，PARP抑制剂也可能同样有效，但目前这类患者还未获批使用PARP抑制剂。QUADRA研究则正好覆盖了这类人群，弥补了既往研究的缺陷，在HRD阳性的患者中也观察到相似的疗效：niraparib治疗的ORR为27%；且在接受4线或5线niraparib治疗的患者，ORR达到29%，中位疗效持续时间为9个月。过去，我们很少在4线后治疗的卵巢癌患者中看到中位9个月的疗效，患者通常是在第一/二次疗效评估时就已进展。这一研究结果非常鼓舞人心，希望未来可以进一步扩大PARP抑制剂的适应症，使得BRCA野生型的患者也能够接受PARP抑制剂的治疗。

QUADRA研究结果对复发性卵巢癌临床实践的启示

Kathleen N. Moore教授：QUADRA研究入组人群非常广谱，且样本量较大，可以分析大量铂耐药的患者接受niraparib单药治疗的疗效。此外，我们还可以分析BRCA野生型和HRD阴性的患者特别是铂耐药患者是否能从PARP抑制剂的治疗中获益。未来如果考虑PARP抑制剂联合其他药物，如免疫检查点抑制剂或抗血管生成治疗，可能可以进一步提高疗效。

另外，QUADRA研究入组了一些既往接受过PARP抑制剂治疗的患者，因此可以评估这些患者再次接受PARP抑制剂治疗的疗效。据悉，SOLO-1研究将在今年的ESMO大会上报道，如果研究取得阳性结果，PARP抑制剂将有可能用于一线治疗。此外，rucaparib用于所有卵巢癌患者一线治疗的研究以及其他亚组分析预计在2019年公布。如果这个研究取得阳性结果，就意味着所有卵巢癌患者都能一线使用PARP抑制剂治疗。

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