本篇为龙哥查房系列第35个病例-湘雅特辑
5月16日，中南大学湘雅二医院胸部肿瘤MDT团队与广东省人民医院肺研所团队进行了名院互访，共同讨论病例。
地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2018-5-16 星期三15:00
参加科室与专家：
广东省人民医院肿瘤治疗中心：吴一龙（主任医师）、杨衿记（主任医师）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师）、周清（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、林俊涛（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）、谭佩欣（医师）、陈雪莲（医师）、全体研究生。
中南大学湘雅二医院：肿瘤中心胡春宏（主任医师）、吴芳（副主任医师）、马芳（副主任医师），呼吸科周锐（主任医师）、黄信刚（主任医师）、诸兰艳（主任医师），胸外科王翔（主任医师）、陈晨（副主任医师），影像科伍玉枝（副主任医师）、病理科蒋谊（副主任医师），黎静（护士长），MDT秘书李玲、蒋容。
病例汇报人：中南大学湘雅二医院肿瘤中心 吴芳 副主任医师
患者病史
1. 患者，女性，71岁，首次入院时间：2011年8月25日
2. 主诉：反复咳嗽、痰中带血8月。
3. 既往史：高血压病史1年，服用“氨氯地平”2.5mgQD 控制血压正常。有慢性乙肝病史多年，未行抗病毒治疗，肝功能正常。混合痔，间隙出血。否认吸烟史，家族史（-）。
4. 体查：PS评分1分，全身浅表淋巴结未扪及肿大，右上肺呼吸音稍低。
5. CEA 18.18ng/ml ↑
6. 胸腹部CT示：右肺上叶可见团块影，双上肺可见多个小结节，纵隔淋巴结稍大，考虑右肺癌并双肺转移；纤支镜：右上肺后段病变并出血，病检：中分化腺癌；骨扫描：未见异常；头部MRI示：双额叶脑白质病变。
7. 诊断：原发性支气管肺癌（右上肺周围型中分化腺癌cT2NxM1 Ⅳ期）并双肺转移；高血压病2级高危组；慢性乙型肝炎。
治疗经过：
1. 2011-08-26 至2011-09-20：患者拒绝化疗，自行要求靶向治疗，吉非替尼250mg Qd，治疗中出现不良反应：ALT 212.6U/L，AST 137.1U/L，给予护肝治疗。2011-09-20疗效评价SD。
2. 2011-10-21至2011-11-30：厄洛替尼150mg Qd， 治疗中出现不良反应：2度皮疹和甲沟炎。2011-11-30疗效评价SD。
3. 2011-12-09至2012-03-13：培美曲塞+卡铂化疗4周期，考虑患者有痔疮出血未加用贝伐珠单抗。2012-03-13疗效评价PR。
4. 2012-03-15至2012-06-14：培美曲塞+贝伐珠单抗4周期（痔疮出血缓解）。疗效评价PR。
5.2012-07-16经中南大学湘雅二医院多学科MDT讨论后决定手术治疗，并于2012-07-17
右上肺叶切除+淋巴结清扫术术中所见：肿块位于右上肺叶后段，大小3*3cm，侵及脏胸膜，近肺裂处另见一直径约0.5cm结节。术后病检：右上肺肿块大小约3*2.2*2cm，镜下为高－中分化腺癌，余肺组织内可见6个米粒－绿豆大小结节，符合肺泡上皮中－重度非典型增生，灶性癌变。支气管残端未见癌侵犯，支气管旁淋巴结有癌转移（1／2）。术后定期随访。
6.2012-08-08 肿瘤组织基因检测结果：EGFR野生型，ALK阴性。
7.2016年-2018年胸部CT检查提示肺部多发结节较前增大。
影像学检查：
2012-07-17手术后病理结果：
讨论要点
下一步治疗：手术、放疗 or 其他？
病例讨论
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏医生：该患者开始诊断为IV期，双肺多发结节，经过治疗后行右上肺叶切除+淋巴结清扫术，剩余双肺小结节未处理，但目前双肺多发小结节还是处于缓慢增长状态，我们考虑患者为多原发肺癌。但患者年龄较大，78岁，目前肺部最大结节超过1cm，是否需要进一步治疗？接受什么治疗？另外患者女儿也是双肺多发结节，手术后病理是肺腺癌。
中南大学湘雅二医院影像科伍玉枝医生：患者有家族史，从最初影像学检查我认为是非典型增生，逐渐发展为癌。我们把2013年与2018年的CT检查进行对比发现，部分病灶没有明显的变化，但有些病灶进展比较快，考虑还是恶性变化，明显增大的病灶至少3个。
广东省人民医院肿瘤中心放疗科李伟雄医生：从放疗角度考虑，78岁老年患者，如果是单发的，或者是一至两个外周部位的肺结节是可以采取放疗的，效果也可以。但该患者有多个肺结节，而且我们做SBRT放疗采用的是旋转调强，如果只选择一个肺结节放疗是没有问题的，但是要对两三个肺结节放疗还是存在问题，因为对左侧肺结节照射的同时，右侧肺结节同样会接受到部分剂量，这样就会有照射剂量的重叠。另外SBRT放疗只是高剂量集中在病灶部位，但病灶周围还是会接受到低剂量的照射，对于一位78岁的老年患者，双侧都接受放疗可能对肺功能会造成较大影响，患者大概只能承受一个病灶的放疗，但如果只做一个病灶的放疗意义并不大，所以我觉得如果要进行干预还是选择手术。
广东省人民医院肿瘤中心肺内科周清医生：该病例非常好，最开始考虑是晚期双肺多发转移，经过观察一段时间，以及通过对治疗副反应的观察，最后经MDT讨论认为是一个肺部多原发肿瘤。结合患者的治疗及影像学检查前后的对比，我觉得多原发肿瘤的可能性确实是非常大。但是我有一个问题想进一步了解，当时手术切下来的肺叶当中除了较大的病灶外还有6个病灶，我们应该对不同的肺结节分开做基因检测，从患者之后的影像学检查看，这是一个发展非常缓慢的肿瘤。虽然我们前面用手术切下来大的病灶做基因检测EGFR、ALK都是阴性的，但我认为这个病人还有可能是驱动基因阳性的，所以我建议我们再去看看那6个小病灶的形态，是否是贴壁生长，没有浸润，从形态上是否支持是一个多原发肿瘤。如果确实支持多原发肿瘤，我建议把所有的病灶分开做不同的基因检测，有可能这个病人虽然有一个病灶驱动基因是阴性的，但是很可能其它病灶是驱动基因阳性的，因为从它后面的行为来看非常像驱动基因阳性的肿瘤。该患者当时一个肺叶除了一个大病灶外还有6个小病灶，虽然现在从影像学上看只有几个病灶在慢慢长大，但潜在的病灶应该还有很多。所以我不建议局部干预，既然它生长这么缓慢，如果我们能够找到驱动基因，我建议是观察，等有症状可以再用靶向治疗。
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏医生：我们当时只做了2-3个病灶的基因检测，因为那时候没有NGS检测方法，所以没有做NGS。但是最近我们抽血做NGS检查并没有发现驱动基因阳性的靶点。
广东省人民医院肿瘤中心肺内科周清医生：如果当时手术能看到有六个结节，应该做好标记，每一个病灶分开做基因检测。
广东省人民医院肿瘤中心肺外科杨学宁医生：虽然患者目前有多个病灶，但还是一个局部病灶，我们需要把它当做局部的病变来看待，并不是晚期，所以从治疗上来讲，还是针对局部治疗。我们去做基因诊疗，可能对肿瘤的一些特性会进一步了解，但是到目前为止早期病变的生长特性其实了解并不多，至少不像晚期那么多。目前只知道如果是这类从GGO生长的肿瘤，生长速度往往是慢的，即使有一些结节长到2cm，它的生长仍然是缓慢的，但前提条件是以GGO的影像学改变为主要表现成分的情况下才会是这样的。从我们收集的一些资料看，1cm以内的肺结节含有GGO的，基本上没有淋巴结转移。但是超过1cm的肺结节差异就比较大。从目前的影像学检查很难看到呈一个杂合的现象到底占多少比例。其实我们现在可以计算每一个病灶的倍增时间，但是倍增时间以前是用在实性结节，往往不用在GGO，因为不是很好判断。如果是纯的GGO，往往这个倍增时间在600到800天，甚至更长，对这个患者的生存可能影响都很小。目前没有亚洲的相关数据，但是从欧州的数据可以发现至少30%是肯定不会影响到患者生存的。对于这个患者我没有办法去判断会不会影响患者生存，因为患者的身体情况比较好，我们可以从最近的一次影像学检查对比这个结节生长速度是不是更快了，病灶实性变的速度是否在增加，或者病灶实性和GGO的比例如果超过50%，则我们应该采取处理措施；或者像日本推荐的如果这个结节超过1.5cm可能要考虑手术。
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏医生：我们外科医生考虑结节病灶太多不建议手术。其实针对这类患者，我们也在考虑CT复查间隔时间到底几个月是比较合适的，我们有个患者在2年观察期间时发生脑转移，出现这种情况我们跟患者也不好解释，所以对处于观察期的患者到底多长时间复查CT是比较合适的，患者生存时间越久越没有标准的复查间隔时间规定，对于这个患者已经七年，这个间隔标准怎么掌握？
中南大学湘雅二医院影像科伍玉枝医生：我在此说明一下，刚才我拿的是2013年与2018年的CT进行比较是不太严谨的，我回去会把2017年与2018年的CT检查进行比较，看看肺结节的生长速度，这可能对我们选择治疗决定非常重要，特别是对这类存在多个病灶的患者。
广东省人民医院肿瘤中心肺外科杨学宁医生：按照肿瘤学基础理论所讲，一个十万个肿瘤细胞的团块，长到一千万个肿瘤细胞的时候，需要的时间可能是2、3年，可是当从一百万、一千万的细胞倍增到两千万，三千万个肿瘤细胞，所需时间是很短的。
广东省人民医院肿瘤中心肺内科周清医生：我同意胡教授刚才所说的生存越久的患者后期确实是没有一个标准的治疗推荐，没有一个规范告诉我们一定必须怎么做，这个时候大家的经验和根据这个病人既往一段时间的特点去判断是很重要的。所以我还是觉得搞清楚患者的基因很关键，因为这个患者如果有驱动基因和没有驱动基因，其实对我们将来观察的频率和信心完全是不一样的。如果它有驱动基因，那我可能观察的周期会尽量放宽一点，因为它本身长得很慢，而且有驱动基因的这种病人往往只是局限在胸腔内缓慢生长，很少往胸腔外转移的，但如果没有驱动基因的则确实要密切随访。
广东省人民医院肿瘤中心吴一龙医生：钟教授是做这方面研究的，碰到这个病例如何处理？请发表一下你的意见。
广东省人民医院肿瘤中心肺外科钟文昭医生：我同意大家的观点，现在虽然有一些指南提及，但是证据都不是很多，如果我遇见这个患者可能会考虑做亚肺叶切除。
广东省人民医院肿瘤中心吴一龙医生：现在这种病例是越来越多，前面治疗是非常成功，采取的策略非常成功，所有的病灶都缓慢进展。我也同意大家刚才的意见，像这类患者我也不主张进行积极的干预，但是完全不干预也不合适。所以其实大家最想知道的是什么时候干预？干预的指标是什么？因此第一个问题是我们需要了解什么时候它处在生长的加速期，如果处在生长的加速期那我们就要干预，如果还没有处在生长的加速期，则可以继续观察。我们应该请我们的影像科医生来看看病灶的增长，从7年前到什么时候病灶的增长在加快，哪一个病灶增长在加快，我觉得这一点是非常重要的。比如其中有两个病灶最近半年或者一年它的增长速度很快，我觉得这两个病灶我们就要开始干预。对于那些变化不大的病灶则不需要干预。第二个问题就是如果要干预，我们要根据部位来选择我们的干预手段，如果是这么多的病灶要采取到外科肺叶切除，我也不主张，这个时候可能放疗就摆在一个重要的位置，对那几个长得快的，可以用这种立体放射、SBRT等等来处理。第三个问题是，我也是同意周清的意见，我总是觉得这个病人可能有驱动基因，一般来讲没有驱动基因的肿瘤生长这么慢的还是很少见，一般有驱动基因的肿瘤长得比较慢。从刚才的影像学检查可以发现有几个病灶是非常边缘的，我觉得如果发现那些边缘的病灶也是在增长，我们就请外科医生把那些最边缘的病灶取出部分组织做二代测序，切记我们不是治疗，我们只是取病灶组织，我们不要拿过去组织去检测，我们取增长快的新鲜组织去做二代测序检测。如果找到一个驱动基因的，那我们目前就观察，待患者出现症状以后再来治疗。我们有一个患者整整观察了四年，病灶慢慢越来越多，我们都不去处理，因为我们知道患者有驱动基因，患者的生活也不受影响，等到出现一定症状后我们再进行干预。这个患者现在78岁，如果再维持到五六年，80几岁，也是很有成就感的。
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏医生：我们在临床中遇见这类患者预后并不一样，有些患者预后好也不是我们水平有多高，而是患者肿瘤生物学行为不一样。对于这个患者我们的一个重要决策就是手术，这是一个治疗的转折点。其实当时我们也有很多不同的意见，很多医生反对手术，最终手术确定是一个多原发肿瘤，有数不清的病灶，是一个从癌前病变开始发展为多原发肿瘤。
广东省人民医院肿瘤中心吴一龙医生：这个患者是非常明显的多原发肿瘤，如果遇见这个患者盲吃靶向药后效果不明显，我们肯定坚决主张做手术。因为盲吃靶向药效果不明显，那么驱动基因阳性的机会就非常小，这种情况下就应该做手术。对这个患者我觉得有几个肺边缘的病灶可以很简单的取出部分组织去做基因检测。
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏医生：是的，有几个边缘的结节比较容易被穿刺活检，由于患者年龄大，目前生活质量较好，再动员病人活检有难度。
广东省人民医院肿瘤中心吴一龙医生：我们要从影像学上看有没有值得我们去处理的病灶，如果它是非常缓慢则继续观察，如果最近一年有两个病灶长得特别快，我则建议区别对待。
中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏医生：对于这种多原发病灶的基因检测发现驱动基因的频率是否更高？最近我们对几个多原发腺癌患者的肿瘤组织进行了NGS，均没有发现有临床意义的基因突变。几年前，国内有学者检测了七例多原发腺癌十五分标本，结果的临床实用意义非常有限。这方面我们需要找到一种很好的研究方法去进一步研究。
广东省人民医院肿瘤中心吴一龙医生 ：我们在临床科研探索的路上都是不平凡的，但是随着研究的进一步深入，我们终究会慢慢把规律摸索出来以更好的指导临床治疗，让患者最大化受益。非常感谢中南大学湘雅二医院肿瘤中心提供这么好的病例，让我们学到很多，非常感谢！
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