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【ASCO 中外对话】看Ramucirumab在肝癌二线治疗Ⅲ期研究成功背后的中外专家见解

2018年06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

备受瞩目的ASCO 2018于6月1-5日在芝加哥举办。在今年的ASCO大会上，肝细胞癌领域有多项重磅研究发布。其中REACH-2研究公布了研究结果，显示Ramucirumab单抗可以有效提高AFP≥400 ng/ml 的索拉非尼治疗后进展或对索拉非尼不耐受肝细胞癌患者的总生存期。【肿瘤资讯】特邀REACH-2研究主导研究者，来自美国哈佛大学医学院麻省总医院肝癌研究中心主任Andrew Zhu朱秀轩教授进行现场解读，同时邀请到中国人民解放军第八一医院的秦叔逵教授共同分享真知灼见。

背景

与普通的肝细胞癌相比，AFP升高肝细胞癌患者预后更差，需要更有效、耐受性更好的治疗选择。肝细胞癌中，高AFP表达与血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）表达存在一定的相关性。Ramucirumab (RAM)，是一种全人源IgG1单克隆抗体，可阻断VEGFR2与配体的结合。REACH-2研究旨在证实REACH研究中观察到的RAM治疗在基线AFP≥400 ng/mL患者中的获益。

方法

入组人群：年龄大于等于18岁，肝细胞癌患者，BCLC分期为C期或局部治疗难治/不适合局部治疗的B期患者，甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL，Child-Pugh A级，ECOG PS评分 0或1，充分的血液学和生化指标，索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗。患者被随机（2:1）分为RAM组（RAM 8 mg/kg IV, Q2W）和安慰剂对照组（PL 8 mg/kg IV, Q2W），并提供最佳支持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR，依据RECIST v1.1标准）和安全性。

结果

292例患者被随机分入RAM组（197）和PL组（95）。两组基线特征基本平衡但安慰组中线AFP偏低。RAM治疗显著延长了OS （中位生存期 RAM 8.5 月 vs. PL 7.3 月; HR 0.710; 95%CI: 0.531, 0.949; p=.0199）。RAM组和PL组客观缓解率（ORR）分别为4.6% vs 1.1% (p=.1697)，疾病控制率（DCR）分别为59.9% vs 38.9% (p=.0006)。RAM组发生率≥ 5%的3级及以上级别不良事件为高血压 (RAM: 12.2%, PL: 5.3%)和低钠血症(RAM: 5.6%, PL: 0%)。

结论

REACH-2研究达到主要研究终点，RAM治疗为基线AFP≥400 ng/mL的索拉非尼治疗后进展或索拉非尼不耐受的肝细胞癌患者带来显著的生存获益。在包括PFS和DCR在内的次要研究终点方面，RAM治疗也带来具有临床意义的获益。此外，本研究中RAM治疗耐受性良好，安全性特征与已知的RAM单药治疗安全性数据一致。REACH-2研究是第一个在生物标志物选择性肝细胞癌患者人群中开展、并在有效性和安全性方面都取得良好结果的3期临床试验，其结果也证实了REACH研究在基线AFP≥400 ng/mL的亚组人群中所观察到的RAM治疗的有效性和安全性。临床试验信息: NCT02435433

RAM在肝细胞癌二线治疗的Ⅲ期临床研究（REACH-2研究）取得了很好的结果，请您总结一下REACH-2研究取得成功的关键是什么？

Andrew Zhu教授：我认为晚期肝细胞癌的治疗现状在变化，一些新的治疗方法在不久的将来将为肝细胞癌患者带来希望，如一些酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗等。但是在肝细胞癌患者中，高甲胎蛋白（AFP）与较差的生存相关。在之前的REACH研究中，我们发现在高AFP患者亚组中，与安慰剂比较，RAM可以为患者带来生存获益。因此REACH-2研究开展的目的正是为了证实之前Reach研究高AFP亚组的结果。从REACH-2研究结果来看，RAM的确可以延长基线AFP≥400ng/mL患者的总生存期，相比安慰剂组，RAM降低了29%死亡风险（HR=0.71），且结果具有统计学意义。这将为预后较差的肝细胞癌患者带来又一新的治疗选择。此外，和TKI类药物相比，RAM具有安全性方面的优势。我们的研究数据显示，RAM安全性良好，≥3级特别关注不良事件中试验组发生率高于安慰剂组5%以上的仅有高血压，而高血压的处理目前在临床已颇为成熟。这与既往RAM单药治疗的其他临床研究安全性结果是一致的。

RAM在AFP升高患者中的安全性和耐受性如何？

Andrew Zhu教授：RAM是一种耐受性较好的单克隆抗体。在REACH-2 研究中，和安慰剂组相比，高血压（12.2%）是RAM组主要的≥3级不良事件。但从另一方面来说，临床上已经积累了很多管理高血压的临床经验，因此该不良反应是较好处理的。RAM组除高血压以外的其他不良事件以1-2级为主。

由于中西方肝细胞癌患者在病因和基础肝病方面存在许多差异，您对REACH-2 中国部分扩展研究结果有何期待？

Andrew Zhu教授：我们鼓励中国的肿瘤医生加入到这一重要的临床试验中，共同验证RAM在一线索拉非尼治疗后的中国患者中的有效性和安全性。我认为REACH-2中国部分扩展研究对于中国患者来说非常重要，希望它能够取得同样好的有效性和耐受性，从而为中国患者的治疗带来新的选择。

你对未来肝细胞癌的治疗有什么期待？

Andrew Zhu教授：目前肝细胞癌的治疗进展振奋人心，有很多靶向药物和免疫检查点抑制剂显示了早期有效性证据。在这次ASCO会议中，有许多有意义的摘要结果显示，将免疫检查点抑制剂和靶向药物合并使用可能会取得更好的反应率。

能否请您简单介绍一下AFP作为生物标志物对于肝细胞癌治疗和临床研究的意义？

秦叔逵教授：AFP的增高对肝细胞癌的诊断有很大帮助，AFP增高的肝细胞癌往往愈后比较差，治疗更为困难，肿瘤负荷更大。也有人认为，AFP升高与肝细胞癌分化相关。REACH-2研究给我们很好的启发，肝细胞癌的分子分型很复杂，迄今为止没有找到一个驱动基因。在肝细胞癌治疗的探索中，我们过去希望通过驱动基因筛选患者，如c-Met高表达作为患者筛选标准，然而未能获得阳性结果。REACH-2研究应用AFP这样的一个血清肿瘤标志物来选择病人，给我们一个很好的启发。我们不应只重视微观的驱动基因，同样应该重视如AFP这样的大分子蛋白。

您如何看待REACH-2中国扩展队列研究对中国晚期肝细胞癌患者的意义？

秦叔逵教授：在中国AFP是肝细胞癌筛选诊断的重要指标，这一点和欧美国家肝细胞癌有区别。AFP高表达的肝细胞癌在中国更多,中国的肝细胞癌中有超过70%的病人AFP阳性，其中AFP超过400ng/ml的病人接近一半。因此我非常期待RAM二线治疗肝细胞癌的中国桥接试验获得成功，RAM早日在中国上市，造福中国的肝细胞癌病人。

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师