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【2018 ASCO】田文娟博士解读高肿瘤突变负荷和DNA损失修复与卵巢癌预后相关

2018年06月08日

来源：肿瘤资讯

一年一度备受瞩目的2018 ASCO年于6月1日至5日在芝加哥举办。来自复旦大学附属肿瘤医院的田文娟医生在大会进行了口头发言，研究结果证实高肿瘤突变负荷和DNA损失修复与卵巢癌预后相关。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院田文娟医生对该研究进行现场解读。

田文娟医生在ASCO做口头发言

田文娟博士：在2018年ASCO的大会上，我们有一项研究进行了口头报道。这个研究是在卵巢癌当中（探索）DNA损伤修复基因的变异与肿瘤突变负荷的关系，以及它对预后的影响。

大家知道卵巢癌是妇科肿瘤当中治疗难度最高的一个瘤种，它具有一个三高的特点，就是晚期率高，复发率高，以及死亡率高。所以它一直是我们妇科肿瘤医生研究的重点所在。大家知道这两年在卵巢癌的研究当中有一个非常大的进展，就是PARP抑制剂的应用。PARP抑制剂是针对BRCA1、BRCA2突变等一部分同源重组修复缺陷的病人，在他们身上取得比较好的疗效。但是在免疫治疗这一块，在其它的实体肿瘤当中可能已经开展的如火如荼，但是在卵巢癌的患者当中，效果并不是非常理想，单药的有效率仅仅在8%到15%左右。因此那么我们非常想要在卵巢癌的患者当中有效地识别出来这个百分之十几的患者，寻求一种更有效的治疗的方式。

那么我们知道DNA损伤修复通路它是一个非常复杂的通路，它包含的基因非常多，BRCA1、BRCA2仅仅是其中的两个。DDR系统的缺陷会直接导致到DNA损伤的后修复过程，DNA的突变率可能会增高。在DNA突变率增高的情况下可能会产生很多的新抗原，那么这些可能就是免疫治疗的一个潜在的靶点所在。所以现在非常有前途的一个免疫治疗的biomarker就是肿瘤突变负荷，这是这项研究的出发点所在。

我们通过TCGA数据库搜集了343例卵巢患者的全外显子测序信息以及临床数据，另外92例卵巢癌患者的NGS（数据），是我们自己的一个数据，是临床的数据库，用于验证。我们想要在从中寻找一些DDR通路的改变和肿瘤突变负荷之间的关系。我们这个研究的结果显示，如果有DDR基因的突变，这个突变不一定是有害的突变，可能是是意义未明的。 DDR的变异与肿瘤突变负荷是呈一个正相关的，有DDR通路的改变的患者它的肿瘤突变负荷是显著的高于对照组。这个结果在TCGA的数据库以及我们临床数据库中都经过了验证。同时我们还通过TCGA的生存数据分析了DDR通路改变以及TMB的升高与预后的关系，我们也发现DDR通路的改变是可以延长总生存期。然后，我们是用中位数作为TMB一个Cut-off值，TMB高的这一组患者当中它的OS也是明显的高于TMB低的这一组的患者的。

我们这个研究是一个探索性的研究，后续还有很多的工作要做。首先我们临床的这部分数据是有缺陷的，因为它只是一个单纯的测序数据，我们缺少一些生存数据去跟它进行匹配以及进一步的生存方面的验证。所以我们后面还是有很多工作要做。

另外我们希望从这个基本的研究当中发现一些关键点可以指导我们以后的一个治疗的方向，我们觉得在PD1/PDL1抑制剂与PARP抑制剂的联合应用可能是会有一定的前景的，这个需要进一步的深入研究。

高的肿瘤突变负荷和DNA损失修复与卵巢癌更好的预后相关（ABS：5512）

背景

在多种瘤种中，DNA损伤修复 (DDR) 缺陷会导致基因的不稳定性，增加肿瘤突变负荷(TMB)。但在卵巢癌患者中，TMB的预后价值以及TMB与DDR的关系尚未明确。

方法

研究分析了TCGA数据库中434例卵巢癌全外显子测序（WES）的数据和3DMedicines公司（3D Med）93例卵巢癌二代测序（NGS）的数据，探索21个癌症相关的DDR基因和TMB的关系。TMB定义为非同意突变的树木。研究同时分析了TCGA数据库患者的生存数据，探索TMB对卵巢癌预后的影响。

结果

TCGA和3D Med的卵巢癌患者中，分别有27.4%和40.9%的患者含有至少1个DDR基因变异。TCGA数据库患者最常见的突变基因及其突变率如下：POLE (21%), BRCA1 (5.1%), BRCA2 (4.1%), ATM (3.0%), FANCA (2.5%), PALB2 (2.3%), FANCD2 (2.1%)和ATR (2.1%)；3D Med 数据库患者最常见的突变基因及其突变率如下：BRCA1 (12.9%), BRCA2 (10.8%), ATM (5.4%), RAD51 (3.2%), BRIP1 (3.2%), FANCD2 (3.2%)和PALB2 (3.2%)。两个数据库患者中，相比于DDR基因野生型的患者，携带任意1个DDR基因变异与高的TMB显著相关：TCGA (P < 0.00)和3D Med (P = 0.021)；携带任意2个DDR基因变异均与更高的TMB显著相关：TCGA (P < 0.00)和3D Med (P = 0.03)。此外，TP53和任意1个DDR基因共突变也与更高的TMB显著相关：TCGA (P < 0.00)和3D Med (P = 0.02)。研究者同时对TCGA数据库中的患者进行了预后分析，以所有患者TMB的中位数作为cut-off值，高的TMB与显著更长的DFS (16.4m vs. 14.1m, HR=0.83, P = 0.04) 和OS (41.0m vs. 32.1m, HR=0.77, P < 0.00) 相关。此外，携带和不携带DDR基因变异的患者，mPFS分别为19.2m和16.7m (P = 0.07)，mOS 分别为54.6m和41.5m (P = 0.02)。

结论

在卵巢癌患者中，DDR缺陷非常常见，与更高的TMB相关。卵巢癌患者高的TMB与更好的DFS和OS相关。这一研究结果提示DDR基因变异可能与抗肿瘤免疫相关，表现位更高的TMB，可以增加肿瘤新抗原负荷。这也可以帮助我们筛选最有可能从免疫治疗中获益的卵巢癌患者。

参考文献

http://abstracts.asco.org/214/CatView_214_S.html

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师