欧洲血液学协会(EHA)成立于1992年，是全球血液学领域规模最大的国际会议之一。2018年6月14日-6月17日，第23届EHA将于瑞典-斯德哥尔摩举行。本次EHA会议将报道“急性白血病”领域的诸多研究进展，【肿瘤资讯】特别汇总了该疾病领域的重磅EHA摘要，让您先睹为快！
AG120治疗IDH1突变R/R AML的1期临床试验结果报道（ABS：S1560）
背景
Ivosidenib (IVO; AG-120)是一种IDH1突变型（mIDH1）口服靶向抑制剂，目前mIDH1相关血液肿瘤1期剂量递增和扩展临床试验正在进行。
目的
本试验旨在报道每日口服500mg IVO 的R/R AML患者的最新疗效和安全性数据。
方法
主要研究终点为CR+CRh率，其中CRh（部分血液学缓解）定义为中性粒细胞绝对计数>0.5×109/L且血小板计数>50×109/L。总反应率（ORR）包括CR、CRi或CRp，PR以及形态学上的无白血病状态。数据分析截至2017年11月10日。
结果
258例患者接受了IVO治疗。在日服500mg IVO的179例R/R AML患者中，17例（9.5%）到截止日期时仍在接受治疗。在R/R AML患者中，CR+CRh率为31.8%(95% CI: 25.1%, 39.2%)，其中CR率为24% (95% CI: 18.0%, 31.0%)。CR+CRh的中位持续时间为8.2月(95% CI: 5.6, 12.0)，CR的中位持续时间为10.1月 (95% CI: 6.5, 22.2)，ORR为41.9% (95% CI: 34.6%, 49.5%)。
患者对IVO的耐受性较好。在179例患者中，25%的患者出现了各级不良反应（AEs），其中最常见的AEs为腹泻(33.5%),白细胞增多 (31.3%), 恶心 (31.3%), 粒缺伴发热 (29.1%),乏力 (28.5%)和心电图QT间期延长 (25.7%)。多数AEs为1-2级且与治疗无关。发生IDH分化综合征(IDH-DS)的患者有19例(10.6%)，其中9例≥3级（5%），6例（3.4%）患者因此暂停用药，无患者出现药物减量、永久停药或死亡。
结论
IVO为细胞遗传学定义的高危R/R AML患者带来了良好的缓解率。针对初治患者的临床研究正在进行中。
AG-221治疗IDH2突变AML疗效令人鼓舞（ABS：S1561）
背景
恩西地平（Enasidenib，AG-221）是一种IDH2突变型（mIDH2）口服靶向抑制剂。在1/2期AG221-C-001试验中，恩西地平治疗IDH2突变R/R AML患者总反应率（ORR）达40.3%，总生存期（OS）为9.3月(Stein,Blood, 2017)。部分老年AML患者因高龄、体能差、共病、细胞遗传学预后不良等因素不适合标准诱导化疗，恩西地平为这类患者带来了希望。
目的
本研究旨在明确AG221-C-001试验中恩西地平单药治疗老年初治IDH突变R/R AML患者的临床疗效(NCT01915498)。
方法
该试验纳入了年龄为≥60岁不适合标准化疗（Tx）的老年初治AML患者，ECOG评分0-2分。在1期剂量递增试验中，患者接受恩西地平的治疗剂量为50-650 mg/天，所有进入1/2期扩展试验的患者接受100mg/天、28天1个治疗周期的恩西地平治疗。研究者应用IWG标准对患者进行疗效评估，通过“治疗期间出现的不良事件”(TEAE)报告来评估安全性。
结果
在纳入该试验的345例患者中，39例（11%）为初治IDH2突变AML患者。截至2017年9月1日，3例获得完全缓解（CR）的患者仍在接受试验药物治疗，2例患者进入第27周期，1例患者进入第35周期。患者中位年龄为77岁（58-87岁），26%的患者为NCCN定义的细胞遗传学高危组，22例患者（56%）既往患有血液学疾病(AHD)，其中17例既往诊为MDS。
自诊断起的中位时间为1月（0.1-4.7月），恩西地平的平均治疗周期为6.0(1-35)。7例患者（13%）获得CR，但各种反应均未达到（NR）预计的中位持续时间。ORR 为30.8% (95%CI 17.0, 47.6)。首次反应和最佳反应的时间分别为1.9月和3.7月。3例患者接受了造血干细胞移植且在数据截止日期时仍存活。中位随访时间8.4月时，中位OS为11.3月(95%CI 5.7, 15.1)，无事件生存期（EFS）为5.7月（2.8, 16.0)。所有反应患者（n=12）均未达到中位OS(95%CI 10.4, NR)。最常见的TEAEs为乏力 (44%), 食欲减退 (41%), 恶心和便秘 (分别为38% )。最常见的治疗相关TEAEs为高胆红素血症 (31%)和恶心 (23%)。在1例以上患者中报道的唯一严重TEAEs为IDH分化综合征(n=5, 13%) 和肿瘤溶解综合征 (n=2, 5%)。治疗相关TEAEs使3例患者药物减量（8%），9例患者剂量中断（23%），2例患者（5%）中止治疗。
结论
约1/3不适合标准化疗的老年初治IDH2突变AML患者和1/2以上的AHD患者经恩西地平治疗产生了血液学反应。恩西地平单药治疗使约1/5的患者获得了CR。恩西地平疗效持久，但任何反应均未达到中位持续时间。本研究受试者中位年龄为77岁，中位OS(11.3 月)的结果令人鼓舞，而在既往的其他研究中，>65岁的患者即使既往接受过治疗，中位OS也至多5个月(Medeiros,Ann Hematol, 2015)。治疗相关TEAEs发生率不高，仅导致2例患者治疗中止。以上结果表明恩西地平或可使携带IDH2突变的不适宜细胞毒化疗方案的老年患者受益。与本研究的受试者人群相似，Beat AML Master Trial亦在研究恩西地平的临床疗效。
mIDH抑制剂IVOSIDENIB或ENASIDENIB联合AZA治疗AML的疗效数据公布（ABS：S1562）
背景
急性髓系白血病（AML）中20%的患者伴IDH1和IDH2突变（mIDH），其突变频率随年龄而增加。Ivosidenib (AG-120)和enasidenib (AG-221)分别是mIDH1和mIDH2口服小分子靶向抑制剂，二者均可促进髓系分化。Ivosidenib和enasidenib 单药治疗伴mIDH突变的难治/复发（R/R）AML患者均可诱导临床反应。阿扎胞苷（AZA）单药治疗较传统化疗可延长老年初诊（ND）AML患者的生存。AZA通过抑制DNA甲基化转移酶减少DNA的甲基化，mIDH抑制剂则可通过抑制其代谢产物2-HG和恢复α-酮戊二酸依赖性TET家族酶间接减少DNA甲基化。在体外，mIDH抑制剂和AZA联合应用可促进细胞分化和凋亡。
目的
本试验旨在评估mIDH抑制剂和AZA联合治疗老年ND-AML患者的临床疗效。
方法
受试者的纳入标准为不适合强烈化疗、ECOG PS评分≤2分且伴mIDH的成人ND-AML患者。受试者口服ivosidenib (mIDH1) 500 mg QD或enasidenib (mIDH2) 100 或 200 mg QD，联合28天一个周期的AZA 75 mg/m2x7d治疗。研究者通过修订版IWG 2003 AML标准定义反应疗效。总反应率（ORR）包括完全缓解（CR）、CR伴不完全血液学缓解（CRi/CRp）、部分缓解（PR）和形态学无白血病状态（MLFS）。
结果
截至2017年9月1日，17例患者在1b期试验阶段接受ivosidenib 500 mg（n=11）或enasidenib 100 mg (n=3)/200mg (n=3) 联合AZA治疗。11例患者仍处于试验中。
Ivosidenib: 受试者中位年龄为76岁（74-82岁），82%的患者ECOG PS评分1分。中位治疗（Tx）周期为3周（1-13周）。3例患者中止Tx，其中2例是由于疾病进展（PD）。发生在4例及以上患者的不良反应（AEs）有恶心 (n=8)、便秘(6)、乏力(5) 和腹泻 (4)。3-4级血液学AEs的发生频率和既往AZA单药报道的AEs频率相似。出现在1例以上患者的严重AEs为肺炎和粒缺伴发热（各2例）。11例患者中有8例获得治疗反应，其中包括4例CR，1例PR和2例MLFS。
Enasidenib：受试者中位年龄为68岁（65-76岁），83%的患者ECOG PS评分1分。中位Tx周期为9周（1-13周）。3例患者中止Tx，其中2例是由于PD。最常见的AEs为恶心和高胆红素血症（各4例）。出现在1例以上患者的严重AEs为发热、胆红素升高和肥呀（各2例）。6例患者中有4例获得治疗反应，其中包括2例CR和1例MLFS。
结论
对于老年ND-AML患者而言，mIDH抑制剂和AZA联合治疗的耐受性良好。在数据截断时，65%的患者仍在接受治疗。最常见的AEs为1-2级胃肠道事件和enasidenib相关间接胆红素升高，或与UGT1A1酶的脱靶抑制性相关。该联合方案疗效令人鼓舞。研究者在2017年末结束了1b期受试者招募工作，并即将公布接受ivosidenib 治疗的23例患者和接受enasidenib治疗的6 例患者的最新数据，以及mIDH突变等位基因频率的动态变化。本研究的2期临床试验部分将继续招募受试者加入enasidenib 联合 AZA治疗方案，3期ivosidenib联合AZA的AGILE试验亦在进行中(NCT03173248)。
“7+3”诱导化疗中柔红霉素的剂量研究：90mg/m2和60mg/m2孰优孰劣？（ABS：S1560）
背景
阿糖胞苷和蒽环类药物（主要为柔红霉素）组成的“7+3”化疗方案是急性髓系白血病（AML）的标准诱导治疗方案。既往随机试验显示90mg/m2的柔红霉素较45mg/m2的柔红霉素有生存获益。在多个国家，60mg/m2的柔红霉素已替代45mg/m2成为“7+3”化疗方案的标准剂量，然而90mg/m2的柔红霉素是否更具优势有待进一步证实。NRCI-AML17研究对比了“10+3”诱导化疗（阿糖胞苷静脉推注bid+柔红霉素 d1、3、5）中90mg/m2和60mg/m2柔红霉素的疗效，结果显示二者在完全缓解（CR）率、早期死亡及生存率上无显著差异。
目的
本研究建立了随机多中心DaunoDouble临床试验，旨在对比“7+3”诱导化疗中90mg/m2和60mg/m2柔红霉素的临床疗效。
方法
受试者的纳入标准为脏器功能正常、既往未接受过柔红霉素治疗、年龄为18-60岁的初诊AML患者。研究者将受试人群随机分配至90mg/m2 (Dauno 90)和60mg/m2 (Dauno 60)柔红霉素剂量组并于d3-5静脉滴注，联合7日100mg/m2的阿糖胞苷。化疗开始后d15完善骨髓检查评估疗效，原始细胞<5%则定义为反应良好。通过卡方检验和多元logistic回归分析对比疗效反应及预后因素，并对比Dauno 90和Dauno 60不良反应（AE）的发生率和级别。反应良好的患者则符合二次随机条件，进一步接受或不接受第2次“7+3”诱导化疗。DaunoDouble试验的第二部分目前还在进行中，后续结果随之公布。
结果
自2014年4月到2017年8月，314例患者参与了随机分组，每个剂量组157例。患者中位年龄48岁。受试者中87%为初治AML患者，其中41%的患者携带NPM1突变，20%携带FLT3-ITD突变，5%的患者携带CEBPA双突变；通过ELN 2017分期的细胞遗传学预后良好、中等、不良的患者分别占7%, 73% 和20%。90mg/m2柔红霉素治疗组的反应率为47.8% (95%>CI,39.7-55.9)，60mg/m2治疗组的反应率为42.7% (95%>CI, 34.8-50.8)，两者无明显差异（p=0.29)。Dauno 90和Dauno 60的AE发生率分别为89.8%和86.6%，3级及以上AE的发生率分别为20.3% 和16.2%。诱导化疗开始后14天内的早期死亡发生率分别为1.3%和0.6%, 28天的早期死亡率则分别为3.2%和1.3%(p=0.251)。
结论
本研究结果表明在“7+3”诱导化疗方案中，90mg/m 2和60mg/m2柔红霉素在反应率上无统计学差异。患者对两种剂量的耐受性相似，且无毒性增加的明显征象。生存随访正在进行中。本研究初步结果支持在“7+3”诱导化疗方案中使用60mg/m2剂量的柔红霉素治疗。
复发难治ALL中InO单抗的疗效评价（ABS：PF177）
背景
Inotuzumab ozogamicin(InO)是一种靶向ALL表面抗原CD22抗原的卡奇霉素偶联抗体。
目的
本研究旨在根据基线骨髓原始细胞比例(BMB%)（一种肿瘤负荷指标）,报道3期INO-VATE试验中InO或标准化疗（SC）治疗R/R ALL的疗效结果。
方法
本研究将CD22+成人ALL患者按1:1随机分配至InO组（n=164）或SC组（n=162）。剂量和方法参照先前发表的研究 (Kantarjian et al, NEJM 2016)。所有受试者均签署知情同意书。治疗前BMB%分为低(<50%)、中(50–90%)、高(>90%)组。
结果
各组基线特征基本平衡。低、中、高疾病负荷亚组的中位BMB%分别为28%、78%和95%。InO组患者的CR率显著高于SC组，在低、中、高BMB%亚组的CR/CRi分别为74% vs 46%, 75% vs 48%, and 70% vs 17%。值得注意的是，InO组更多的患者获得了微小残留病（MRD）阴性状态，在低、中、高BMB%亚组的例数分别为29/53 (55%)、52/79 (66%) 和16/30 (53%)；而SC组MRD阴性的例数分别为10/48 (21%)、11/83 (13%)和2/30 (7%)。与SC组相比，InO组患者的无进展生存率（PFS）亦有改善，其中低BMB%亚组的风险比（HR）为0.44 (97.5% CI, 0.26–0.74, 1-sided P=0.0001)，中BMB%亚组的HR为0.50 (97.5% CI, 0.34–0.75, P<0.0001)，而高BMB%亚组的HR为0.33 (97.5% CI, 0.16–0.69, P=0.0002)。InO治疗各亚组的总体生存率（OS）均显示优势，其中在高BMB%亚组中观察到的差异最大(HR=0.60 [97.5% CI 0.32–1.129, 1-sided P=0.03])。
结论
经过2年随访，本研究发现在各BMB%亚组经InO治疗较之于SC均显示更好的临床疗效，尤其在肿瘤负荷较高的高BMB%组。
[1].https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214479/daniel.a.pollyea.ivosidenib.28ag12029.in.mutant.idh1.relapsed.refractory.acute.html?f=ce_id=1346*ot_id=19045*media=3
[5].https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214673/david.marks.inotuzumab.ozogamicin.treatment.in.patients.with.relapsed.html?f=ce_id=1346*ot_id=19044*media=3*marker=167
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