一年一度备受瞩目的2018 ASCO年于6月1日至日至5日在芝加哥举办。今年的主题为“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。【肿瘤资讯】已经抵达会议现场，将第一时间对本次大会发布的重磅研究进行报道！2018 ASCO年会6月2日的新闻发布会，由ASCO首席医学官Richard Schilsky 教授主持，精准治疗和免疫治疗相关的5项重磅研究公布，以下带来详细报道。
新的靶向治疗延缓晚期乳腺癌的生长
研究者：Jose Baselga
ASCO观点——ASCO专家Harold Burstein教授点评
通过这一研究我们了解的携带这一常见突变的乳腺癌患者可以接受靶向治疗，此外，这一新的疗法非常鼓舞人心，可以给晚期乳腺癌患者带来生存获益。然而，因为这一研究也具有副作用，临床医生需要衡量药物给患者带来的获益和风险。
作者感言——纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心Jose Baselga教授
ER阳性的晚期乳腺癌患者中，约40%携带PIK3CA突变，这就意味着这些患者可以从taselisib治疗中获益。我们的研究证实靶向乳腺癌这一通路是有效的。然而，患者的获益并不如我们预期中那么好，此外，联合taselisib治疗后可能会增加毒副作用。
Taselisib是第一个在ER+乳腺癌患者中使用的特异性靶向PI3K蛋白的药物。SANDPIPER研究是taselisib第一项最大样本量的III期研究。这一研究入组了516例绝经后局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌，这些患者既往接受过AI治疗后进展。患者随机分配接受氟维司群联合安慰剂（176例）或氟维司群联合taselisib（340例）。
结果显示，接受taselisib联合氟维司群治疗的患者相比于安慰剂联合氟维司群治疗组，癌症进展风险降低30%，taselisib延长疾病进展时间达2个月（两组的mPFS分别为7.4个月和5.4个月）。此外，taselisib组的ORR是安慰剂组的2倍（28% vs 11.9%）。目前，OS数据尚未成熟。
Taselisib组最常见的严重不良事件（AE）为腹泻，高血糖和结肠炎。Taselisib组有17%的患者因为AE停药，而对照组仅为2%。
下一步研究计划
研究者进一步评估了不同地区患者的获益，结果发现北美和欧洲地区患者接受taselisib治疗的获益更为显著，taselisib可以延长PFS达3.5个月（taselisib组和安慰剂组分别为7.9个月vs 4.5个月）。在包括东欧和拉丁美洲的其他国家，taselisib似乎不能带来获益或获益很小。后续需要进行更多研究以探寻不同地区之间治疗差异的原因。
基因组学研究发现MSH-高的肿瘤患者Lynch综合症非常常见
研究者：Zsofia Stadler
ASCO观点——ASCO专家Shannon Westin教授点评
得益于精准医学的进步，这一研究结果引发了我们对Lynch综合症的注意，既往我们忽视了这一疾病。后续，可以更好，更早和更精准的诊断Lynch综合症，从而更好的管理这类患者。
作者感言——纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心Zsofia Kinga Stadler教授
我们的研究结果提示所有合并MSI-H的肿瘤患者，无论患者的癌症类型以及个人或家庭成员的癌症史，都应该进行Lynch综合症筛查。Lynch综合症的诊断对患者及其高危家庭成员都有益，通过加强癌症筛查和在某些人群中进行预防性手术可以降低癌症发生风险。
研究介绍
一般人群中Lynch综合症的发生率约为0.3%，这会增加其罹患某些肿瘤的风险。与Lynch综合症相关的最常见的肿瘤为结直肠癌和子宫内膜癌，但合并Lynch综合症的人群同样有较高风险罹患除结直肠癌以外的其他胃肠肿瘤，卵巢癌，头颅肿瘤和皮肤癌。Lynch综合症相关肿瘤的特点为MSI-H。
MSI是一个基因学层面的标志物，意味着细胞不能够修复损伤的DNA，导致突变的累积。传统的手段，我们会对结直肠癌和子宫内膜癌患者进行MSI检测，以初步筛查患者是否有合并Lynch综合症的风险。自2017年FDA获批帕博利珠单抗用于所有MSI-H型的肿瘤，无论患者的肿瘤类型，MSI检测被广泛使用，以评估患者是否可以从帕博利珠单抗的治疗中获益。
本研究纳入了全面基因检测项目MSK-IMPACT中，超过50个不同类型的晚期肿瘤患者的15,000多例肿瘤样本。所有的研究人群均参加了前瞻性MSK-IMPACT研究，并在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心接受抗肿瘤治疗。研究采用NGS检测上百个癌症相关基因中的突变以及其他的分子变异，包括MSI。
研究者同时检测入组患者血浆标本中的参与DNA修复的遗传性基因突变，包括MLH1，MSH2，MSH6，PMS2和EPCAM。这些基因的突变会导致Lynch综合症。由Lynch综合症引发的肿瘤为错配修复基因缺陷（MMR-D）和MSI-H。
基因检测的结果发现，肿瘤样本可以分为3类：MSI-稳定（MSS，未发现MSI不稳定性），MSI-中等（MSI-I，中等程度的MSI）和MSI-H。大部分（93.2%）的肿瘤为MSS，4.6%为MSI-I，2.2%为MSI-H。Lynch综合症相关基因的遗传性突变在MSI-H肿瘤患者中的发生率为16%，但在MSI-I和MSS肿瘤患者中的发生率分别为1.9%和0.3%。
与预期相符，1025例MSI-H/MSI-I肿瘤中，约25%为结直肠癌或子宫内膜癌。这些是与Lynch综合症相关的最常见肿瘤，且临床上常规对这类患者进行MSI检测。然而，接近50%的合并Lynch综合症的MSI-H/MSI-I肿瘤患者罹患既往少见或未报道的肿瘤类型，包括胸膜间皮瘤，肉瘤，肾上腺肿瘤，黑色素瘤，前列腺癌和卵巢生殖细胞瘤。这些患者中，45%的患者根据家族和个人史，不满足Lynch综合症的基因学检测标准。作者认为，这一研究结果提示，Lynch综合症与很多类型的癌症相关，超过我们既往的预期，MSI-H/MMR-D可以预测Lynch综合症，无论患者的癌症类型。
本研究中，57例MSI-I/MSI-H的肿瘤样本同时进行了异常DNA修复蛋白的检测，在几乎所有（98.3%）的肿瘤标本中均检测到MMR-D。这一结果提示，如果肿瘤样本中检测到MSI-H或MMR-D，应该进行Lynch综合症的遗传性基因检测。
下一步研究计划
通过更频繁的筛查（如每年进行胃肠镜检查）和预防性手术（如子宫和卵巢切除），可以降低与Lynch综合症相关的特点癌症的发生率。后续应该进行更多的研究，探索如何筛查和预防与Lynch综合症相关的其他类型肿瘤。
根据不同类型癌症患者的基因学变异匹配相应的治疗可以改善患者的总生存
研究者：Apostolia Tsimberidou
自第一个靶向药物问世至今已有20年。第一个“精准药物”引领了癌症治疗的变革，使得更多患者能够活得更长。然而，我们的研究还是很肤浅，随着更快更准的基因检测的普及，我们可以基于患者的基因变异而非仅仅更具组织学类型来制定治疗方案，从而使得更多患者得到更好的治疗。
作者感言——MD安德森癌症中心Apostolia Maria Tsimberidou教授
这是第一项最大样本量的研究，也是随访时间最长的研究，评估精准医学对不同类型癌症患者总生存的影响。我们的研究结果显示，采用NGS进行分子检测，可以使得患者的治疗最优化。在为难治性患者制定治疗方案时，应该进行NGS检测。
IMPACT研究（Initiative for Molecular Profiling and Advanced Cancer Therapy）开始于2017年，旨在难治性患者中，评估根据肿瘤的分子检测结果选择个体化治疗。入组的患者都为晚期治疗，既往接受过标准治疗后进展（有些患者既往接受过16种治疗）。一小部分（2.8%）患者为新诊断的罕见，不可治愈治疗。最常见的癌症类型包括胃肠道治疗，妇科治疗，乳腺癌，黑色素瘤，肺癌和甲状腺癌。
在研究早期，采用单基因检测，从2014年开始，采用NGS一次性检测20-50个不同的基因。在接受分子检测的3743例患者中，1307例患者中至少检测到1个基因变异。其中，711例患者接受了与基因变异匹配的治疗（阻断突变基因的功能），596例患者接受了与基因变异不匹配的治疗（因为缺乏相应匹配的治疗）。匹配的治疗包括靶向治疗单药和靶向治疗联合化疗或其他治疗。
接受匹配靶向治疗的患者总生存在3.2年时达到稳定期（11%的患者仍然存活）。多因素分析显示，接受匹配靶向治疗是更长生存的独立预测因素。接受匹配治疗的患者和未接受匹配治疗的患者，3年OS率分别为15%和7%；10年OS率分别为6%和1%。匹配治疗组的mOS显著优于非匹配治疗，9.3个月vs 7.3个月，mPFS分别为4个月vs 2.8个月。
研究者同时还开发了一个预后评分模型，根据患者基线特征来预测OS。纳入1307例患者的基线特征进行分析，相比于其他基因变异，PI3K/AKT/mTOR通路变异预示着更短的OS。其他独立预测更短OS的因素包括肝转移，乳酸脱氢酶浓度增高，功能状态较差，白蛋白水平低，血小板计数增高，年龄>=60岁。
目前正在进行的IMPACT2研究，是一项随机II期研究，比较根据基因变异接受靶向治疗患者vs 未根据基因变异接受治疗患者的PFS。作者认为，采用NGS检测践行精准治疗，同时了解患者的免疫特征，结合一些新的药物包括免疫治疗，可以显著改善癌症患者的治疗结局。
血液检测有望成为早期肺癌筛查手段
研究者：Geoffrey Oxnard
ASCO观点——ASCO专家David Graham 教授点评
这一研究提示，通过血液检测有望筛查肺癌，使得我们在肺癌筛查上又更进了一步。虽然，通过外周血cfDNA进行所有肿瘤的筛查还有很长的路要走，但这一研究为后续进一步的检验奠定了基础。
作者感言——哈佛大学医学院Dana-Farber癌症中心Geoffrey R. Oxnard教授
从CCGA研究的初步结果来看，通过对外周血样本进行NGS测序可能可以筛查早期肺癌，这一研究结果非常鼓舞人心。在全球，早期肺癌的筛查都是未被满足的需求，很容易被各国医疗保健系统接纳和实施。
研究介绍
CCGA研究计划在美国和加拿大141个中心入组15000例人群（70%为癌症患者，30%未患有癌症），目前已经入组超过12000例。本次报道这一研究第一次计划进行的亚研究分析的结果。采用3种原型测序方法对约1700例入组人群对外周血标本进行检测。在这一亚研究中包含了20种不同癌症类型，覆盖不同分期的患者，乳腺癌，消化道肿瘤，妇科肿瘤，血液肿瘤和其他肿瘤的结果也将会在本次ASCO会议上报道（摘要号#536，12021和12003）。
在这一亚研究的最初分析中，研究者探索了3种不同方法检测127例I-IV期肺癌患者的血标本。这三种旨在检测癌症相关信号（突变和其他基因变异）的方法，可以被用于开发早期癌症检测试剂盒，包括：
靶向测序：检测非遗传性的突变（体细胞突变），例如单核苷酸的变异和小的插入和/或缺失。
全基因组测序（WGS）：检测体细胞基因拷贝数的变化
cfDNA的全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）：检测异常cfDNA的甲基化模式（表观遗传性变异）
结果显示，在127例肺癌患者中，不同方法检测到的肺癌相关的基因变异谱相似，且信号强度随着分期增加而增加。当特异性为98%时，采用WGBS检测早期（I-IIIA期）肺癌的和晚期（IIIB-IV期）肺癌的检出率分别为41%和89%。WGS方法显示出相似的检测效能，早期和晚期肺癌的检出率分别为38%和87%。而靶向测序中，早期和晚期肺癌的检出率分别为51%和89%。
初步的研究结果显示这3种原型测序方法可以检测肺癌，且假阳性率很低。在580个对照样本中（从未患有肿瘤的人群中获取的血液样本），3种检测到类似癌症信号的样本数为5例（<1%）。这5例入组人群，2例后续被诊断为癌症（1例III期卵巢癌，1例为II期子宫内膜癌），这一研究提示这一检测有发现早期癌症的潜能。
同时，本研究还发现罹患肺癌的入组人群中，超过54%的体细胞突变是来自外周血标本中的白细胞而非肿瘤。这些突变可能是由自然衰老过程导致的，因此，在后续开发癌症筛查血液检测试剂盒时，需要重点考虑这一因素。
下一步研究计划
目前，研究者正在入组CCGA研究的另1000例独立的入组人群中验证这一结果。初步的研究结果显示出很好的研究前景，接下来将会进一步优化检测方法，并在更大样本量的人群中进行验证。随着样本量的增大，结合人工智能技术将有助于提高检验效能。
Atezolizumab联合化疗延缓晚期鳞癌的进展
研究者：Robert Jotte
ASCO观点——ASCO首席医学官Richard Schilsky 教授点评
这一研究为免疫治疗攻击肿瘤增添了又一新的证据。在其他类型的肺癌中，免疫治疗已经显示出较好的疗效，这一研究让我们看到了在既往很难治疗的晚期肺鳞癌中，免疫治疗同样可以显著提高治疗疗效。
作者感言——丹佛Rocky Mountain癌症中心Robert M. Jotte教授
截至目前，肺鳞癌的研究进展屈指可数。我们的研究结果将为这一类型的肺癌患者带来新的治疗模式。过去，我们会认为化疗会降低患者的免疫力，因此化疗和免疫联合可能是不合理的。然而目前越来越多的研究，包括这一研究显示，化疗可以继发患者的抗肿瘤免疫，增强免疫治疗的疗效。
研究介绍
IMpower131研究入组了1021例IV期肺鳞癌患者。对入组患者进行PD-L1表达检测，但无论患者的PD-L1表达水平，均可以参加研究。携带EGFR突变或ALK重拍的患者需要接受过靶向治疗后才能入组这一研究。患者随机分配至3个治疗组，本研究报道来自2个治疗组的结果。第3个治疗组（Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇）的结果目前还未可及。
Atezolizumab联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇），343例
单纯化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇），340例
结果显示，无论患者的PD-L1表达状态，对比单纯化疗，atezolizumab联合化疗可以降低29%的疾病进展或死亡风险。此外，atezolizumab联合化疗的PFS相比对照组增加1倍：12个月的PFS率分别为24.7%和12%。此外，各亚组患者，包括PD-L1表达阴性和肝转移的患者，均可以从免疫治疗联合化疗中获得PFS的获益。目前OS数据尚未成熟。
作者提到，本研究是第一项在晚期肺鳞癌患者中评估免疫联合方案的III期研究，结果显示其可以显著延长PFS。尽管两个治疗组之间并没有观察到非常大的差异，但差异具有统计学意义。总体而言，晚期肺鳞癌患者可以从免疫治疗联合标准治疗中获益。
尽管免疫联合方案相比于单纯化疗，严重不良事件的发生率增高（68% vs 57%），但安全性可管理，不良事件发生与既往各个治疗方案单独使用时一致。Atezolizumab治疗最常见但副作用包括皮疹，口腔炎和甲状腺激素减低。
在这一中期分析中，未观察到两组的OS具有显著统计学差异（atezolizumab联合化疗组 vs 单纯化疗组的mOS分别为14个月vs 13.9个月）。研究者将继续对这些患者进行随访，计划在今年底进行后续的分析。
下一步研究计划
需要进行更多的研究探寻哪一类患者可以从免疫治疗联合化疗中获益更多。研究者将会分析肿瘤PD-L1表达和其他的分子标志物，如肿瘤突变负荷（TMB），这些标志物可能可以预测患者是否能从免疫治疗中获益。
苏公网安备32059002004080号
