首页 > 文章详情

闪耀国际舞台--安罗替尼ALTER 0303研究再次亮相2018 ASCO！

2018年06月30日

编译：慧语

来源：肿瘤资讯

盐酸安罗替尼由我国正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2015年获美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定，并在近期获得CFDA批准用于晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的三线治疗。作为其上市关键依据的III期临床研究ALTER 0303结果相继在2017ASCO、WCLC、CSCO发布，并引发国际同行的高度认可和热烈关注。ALTER 0303研究不同组织类型的亚组分析结果将在今年ASCO上再次亮相，【肿瘤资讯】和您一起聆听安罗替尼发出的中国好声音。

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、FGFR（纤维母细胞生长因子受体）、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。该药是正大天晴药业集团自主研发的抗肿瘤1.1类新药，从2007年开始申请化合物专利至今，已跨越10年历程。安罗替尼在晚期NSCLC患者中已经完成了III期临床研究ALTER0303研究，取得非常好的研究结果，并在近期获得CFDA批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。ALTER0303研究不同组织学类型的亚组分析结果也将再次在本届ASCO大会上亮相。

ALTER0303研究背景

随着靶向EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶）等靶向药物的诞生，NSCLC的一线和二线治疗发生了翻天覆地的变化，生存显著改善，治疗策略日臻规范和完美，由此带来的是对三线治疗的需求越来越大。ALTER 0303研究是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评价盐酸安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点为OS（总生存期）。

2017年ASCO——安罗替尼达到PFS（无进展生存期）和OS双重获益！

在2017年的ASCO大会上，ALTER 0303的研究结果隆重公布，并引发了广泛关注。ALTER 0303研究纳入了437例既往至少接受过两次全身化疗的晚期NSCLC患者，患者随机接受盐酸安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示，ALTER 0303达到了主要终点，盐酸安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6个月 vs. 6.3个月，p=0.0018）（图1），并且在PFS（5.4个月 vs. 1.4个月，p<0.0001）（图2）、客观缓解率（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和疾病控制率等次要终点上也均显著优于对照组（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。此外，盐酸安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。

图1 盐酸安罗替尼与安慰剂组的OS曲线

图2 盐酸安罗替尼与安慰剂组的PFS曲线

2017年WCLC——不同EGFR突变状态亚组，安罗替尼均显示显著OS和PFS获益

2017年的WCLC会议上，对ALTER 0303研究不同EGFR状态的亚组分析数据进行了报道，结果显示无论是EGFR突变阳性还是阴性的患者，安罗替尼均能带来显著的OS和PFS获益。138例EGFR突变阳性的患者中，相比于安慰剂组，安罗替尼可将死亡风险下降41%，HR（风险比）为0.59（95%CI：0.37-0.93，P=0.0227），安罗替尼更可将疾病进展风险下降85%，HR为0.15（95%CI：0.09-0.24，P<0.0001）（图3-4）;在299例EGFR阴性的患者中，相比于安慰剂组，安罗替尼可将死亡风险下降约27%，HR为0.73（95%CI：0.55-0.97，P=0.0282），安罗替尼更可将疾病进展风险下降71%，HR为0.29（95%CI：0.22-0.39，P<0.0001）（图3-4）。

图3 ALTER 0303 EGFR基因突变状态亚组OS曲线

图4 ALTER 0303 EGFR基因突变状态亚组PFS曲线

2017年CSCO——ALTER 0303疗效生物标志物初见端倪

激活的循环内皮细胞（aCECs）是肿瘤血管生成的潜在生物标志物。2017年CSCO会上，公布了ALTER 0303研究中安罗替尼治疗组患者aCECs与PFS和OS关联的分析数据。研究者共收集了78例患者的 aCECs，其中49例来自安罗替尼组，两组的基线特征无显著性差异（P﹥0.05）。分析显示，基线时 aCECs高计数与超过3个的多部位转移相关（P= 0.0027）。对于49例安罗替尼患者，按照每个时间点aCECs最小计数与基线aCECs计数的比值分为<1 组和≥1组，两组分别有35例和14例患者，中位随访 8.6个月。结果显示，aCEC最小计数/基线<1的患者的PFS较aCEC最小计数/基线≥1者显著延长（193天对124天，HR=0.439，P=0.023）（图5）。其中，两组在3个月时的进展率分别为20.4%和36.5%，6 个月时的进展率分别为26.7%和52.4%，9个月时的进展率分别为47.3%和84.1%。但在安慰剂组未发现 aCEC最小计数/基线比值与PFS相关。生物标志物研究初步显示，安罗替尼起始治疗后aCEC计数的降低可能预示较长的PFS。提示生物标志物的深入研究将为精准应用安罗替尼提供帮助。

图5 安替罗尼治疗患者的 aCEC 最小计数/基线比值与 PFS 的相关性

ALTER 0303研究证实，盐酸安罗替尼作为晚期NSCLC的三线治疗，能够带来PFS和OS双重获益。那么，对于不同组织学类型的患者，如腺癌或鳞癌患者，盐酸安罗替尼是否是否能同样显示出获益？让我们一起关注2018ASCO会议上的结果。

2018ASCO--ALTER 0303研究不同组织类型亚组分析结果（ABS：9080）

背景

ALTER 0303研究（NCT02388919）评估了盐酸安罗替尼用于既往至少接受过二线治疗后进展的IIIB/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗可以显著延长OS和PFS。本次报道安罗替尼用于不同组织学类型患者的疗效，包括ACC（腺癌），SCC（鳞癌）等。

方法

研究共入组了437例患者，随机2:1分配接受安罗替尼（12mg/天，21d一个周期，1-14天用药）或安慰剂治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。EGFR突变或ALK阳性的患者既往必须接受过靶向治疗。主要研究终点为OS，患者的组织学类型为既定的分层因素。

结果

对于ACC患者（n=336），安罗替尼组相比于安慰剂组，PFS和OS显著延长，最常见的≥3度的治疗相关的不良事件（AEs）为高血压和高甘油三脂血症。此外，在鳞癌亚组中（n=76），同样观察到安罗替尼显著延长PFS。在鳞癌患者中，高血压，低钠血症和咯血是最常见的AE。患者的疗效和安全性数据总结见表1。

表1. 疗效和不良事件

表一.png

结论

在ALTER 0303研究中，无论是腺癌患者还是鳞癌患者，安罗替尼均显著延长PFS。这一研究结果显示，安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗，不仅可以延长腺癌患者的PFS和OS，还能延长鳞癌患者的PFS。对于这类难治性的晚期NSCLC，无论患者的组织学类型，安罗替尼都是合适的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师