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《白血病·淋巴瘤》特刊｜慢性粒细胞白血病靶向治疗研究进展

2021年07月26日

作者：陈佳琦, 王芳, 田文君, 刘红

来源：白血病·淋巴瘤

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用革命性地改善了慢性粒细胞白血病（CML）患者的治疗结果和生存。当前治疗CML的新目标是如何获得持续的深度分子生物学反应，以减少耐药复发，甚至实现无治疗的缓解维持和治愈。国际上已有4种TKI获批用于一线治疗初诊的慢性期CML，并且不断有新的药物和治疗方案在研发和临床研究中。文章结合第62届美国血液学会年会相关报道介绍CML靶向治疗研究进展。

慢性粒细胞白血病（CML）是一种慢性病程的骨髓增殖性肿瘤，约占新诊断成年人白血病的15%。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用革命性地改善了CML患者的治疗和生存，单用伊马替尼治疗CML患者的生存期已接近正常预期寿命，但原发药物的不良反应和耐药复发仍存在。美国食品药品管理局（FDA）已批准4种TKI用于CML慢性期（CML-CP）的一线治疗，包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）和博舒替尼（bosutinib）。在获得总体较好的长期生存后，对于耐药突变和复发的进一步控制以及无治疗缓解（TFR）和治疗终止成为新的目标。

一线治疗

伊马替尼

甲磺酸伊马替尼（ST1571）是第一个获得美国FDA批准的用于治疗CML-CP的TKI，并且开创了小分子靶向药物研发的时代。在与传统的干扰素治疗CML的对比研究中，伊马替尼治疗组显示出优异的分子生物学反应（MR）和生存优势。伊马替尼具有较好的用药安全性，严重不良反应罕见报道。与标准剂量400 mg/d伊马替尼单药治疗相比，伊马替尼联合干扰素或小剂量阿糖胞苷、大剂量伊马替尼（600 mg/d或800 mg/d）或二代TKI达沙替尼和尼洛替尼的研究数据显示，更快获得MR并不能转化为更高的生存率。虽然大多数采用伊马替尼治疗的CML患者可获得接近正常生命质量的长期生存，但只有48%的IRIS研究对象在10年随访期仍在接受伊马替尼单药治疗。对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者需要替代治疗方案，促进了二代TKI的研发。

达沙替尼

达沙替尼是较早研发的二代TKI，其体外药效比伊马替尼高350倍。它还能抑制Src激酶家族，可能在阻断关键的细胞增殖、蛋白质合成等信号通路方面发挥作用。达沙替尼可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL1 Y253H、E255V/K和F359V/I/C突变，并且比伊马替尼诱导更快的MR。对于CML-CP，批准剂量为100 mg/d，疾病晚期则为140 mg/d。然而最近的研究表明50 mg/d似乎也有效并且耐受性更好。

bcl-2是CML干/祖细胞的关键存活因子，联合应用bcl-2抑制剂和TKI具有改善CML-CP应答深度和治愈率的潜力。已有多个中心开始评估CML-CP一线治疗中联合应用bcl-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）和50 mg达沙替尼的治疗效果。临床观察显示，达沙替尼易导致胸膜、肺的不良反应。因此对于有发生胸腔积液风险（已有肺损伤）的患者，应选择达沙替尼以外的其他TKI，并注意避免有肺病（如慢性阻塞性肺疾病）、心脏病（如充血性心力衰竭）或高血压的患者治疗失控。

尼洛替尼和博舒替尼

尼洛替尼是伊马替尼的结构类似物，其与BCR-ABL1蛋白上ATP结合位点的亲和力是伊马替尼的30~50倍。尼洛替尼可抑制伊马替尼耐药的F317L/V/I/C、T315A和V299L突变，并诱导比伊马替尼更快的治疗反应，在伊马替尼治疗失败的患者中表现出诱导血液学和细胞遗传学应答的能力。尽管尼洛替尼治疗的总体耐受性良好，但其存在剂量累积相关心血管事件的风险，患有糖尿病、冠心病、脑血管疾病或有胰腺炎病史的患者应慎用。

博舒替尼是SRC、ABL双重抑制剂，近期被用于CML-CP的一线治疗。虽然其没有明确的禁忌证，但最常见的药物相关不良反应是3级或4级腹泻，故炎症性肠病或肾功能不全患者应避免使用。

二线治疗

在CML患者对一线TKI不耐受或耐药后，二线治疗通常也是服用TKI。如怀疑患者发生耐药，应进行BCR-ABL1耐药突变分析，并结合临床情况调整治疗方案。耐药突变更多的是在疾病进入加速期（AP）或急变期（BP）后才被检测和发现，但实际上疾病进展是耐药突变发生和突变克隆获得优势增殖的结果。Sanger基因测序是目前检测ABL1激酶结构域突变的金标准，但其检测灵敏度低，且无法区分复合或多克隆突变。近年来，基于高通量基因测序的ABL1突变检测可达到更高的灵敏度，并且可分析复杂的突变模式和克隆演变，被越来越多地推荐使用。

普纳替尼（ponatinib）是当前唯一获批应用的对T315I突变有效的三代TKI。欧洲白血病网络建议CML患者对两种TKI耐药后，应更换为另一种二代TKI或应用普纳替尼治疗。普纳替尼治疗时可发生剂量累积相关的心脏不良反应。因此在获得治疗反应后，剂量从45 mg/d降低至15 mg/d可能是合适的。在2020年的第62届美国血液学会（ASH）年会上，一项对普纳替尼疗效和安全性的3年研究结果显示，普纳替尼可在伊马替尼或二代TKI高度耐药或不耐受的CML患者中诱导持久的治疗反应，并且具有可接受的不良反应。

新药临床试验

olverembatinib（HQP1351）

olverembatinib是新型第三代BCR-ABL1 TKI，对多种其他TKI耐药突变，特别是T315I突变的CML具有很好的疗效。第62届ASH年会中，一项研究报告了在我国CML患者中olverembatinib的暴露剂量与治疗反应的结果。研究结果支持40 mg隔日1次的推荐剂量，此剂量可获得较高的主要细胞遗传学反应率，以及可控的3级及以上的血小板减少风险。olverembatinib已在我国完成了两项关键性注册Ⅱ期临床研究，数据显示olverembatinib在伴有T315I突变的CML-CP、CML-AP患者中具有良好的疗效和耐受性。

asciminib（ABL001）

与其他TKI类药物以ATP结合位点为作用靶点不同，asciminib通过结合到ABL1的肉豆蔻酰基口袋而诱导BCR-ABL1形成失活的激酶构象，是首个进入临床的BCR-ABL1变构抑制剂。目前正在对复发的CML和费城染色体阳性急性白血病患者进行临床试验。asciminib在有或无突变的经历过多种TKI治疗失败的CML患者中显示出临床疗效，在对普纳替尼耐药和（或）不耐受的T315I突变患者中也显示出良好疗效。第62届ASH年会中报道了一项asciminib的Ⅰ期临床试验结果，asciminib 200 mg 2次/d在T315I突变的CML-CP、CML-AP患者中显示出良好的安全性和临床疗效，约50%患者可获得持久的主要分子生物学反应（MMR）。研究表明，在发生复合突变导致普纳替尼耐药的患者中，asciminib可抑制复合突变克隆并恢复对普纳替尼的敏感性。因药物作用机制和结合靶点不同，asciminib可与其他TKI类药物联合应用，有望减少耐药突变的发生。

氟马替尼

氟马替尼是尼洛替尼分子结构优化的第二代TKI，也是我国首个原研并获批上市的ABL1 TKI类药物。Ⅲ期临床试验表明，对于初诊的CML-CP患者，氟马替尼与伊马替尼的安全性相当，但氟马替尼在第3、6、12个月时的疗效均优于伊马替尼。

TFR和治疗终止

为获得持续的TFR和治愈CML，在获得持续稳定的深度分子生物学反应（DMR）后终止治疗成为CML治疗的新目标。自2007年首次报道CML治疗后停药的尝试以来，已有大量的相关研究报道。综合21项研究中近3 000例患者的数据，停药后2年无复发缓解率约50%（0.5~10年为33%~72%）。获得DMR和TKI治疗持续时间是TFR最重要的预测因素。目前最大规模的EURO-SKI研究包含755例患者，其2年TFR率为49%。英国的DESTINY研究显示，在TKI停药之前先降低剂量有助于获得TFR。

小结

以TKI为主的靶向治疗已帮助大多数CML患者获得良好的疾病控制和长期生存，但大多数患者处于终生TKI治疗和出现耐药、复发的风险中。对于CML患者治疗方案更精细的评价和选择，以减少或更好地控制耐药突变，正是精准医疗的进一步体现。更高效且低不良反应的治疗方案仍待进一步研究，为更多的CML患者获得持续的TFR甚至治愈带来希望。

引用本文

陈佳琦, 王芳, 田文君, 等. 慢性粒细胞白血病靶向治疗研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(6) : 325-328. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20201211-00299.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee