首页 > 文章详情

TMB（下）AACR大会上的免疫治疗生物标志物探索

2018年04月23日

作者：王一树

来源：王一树微信公众号

在刚刚结束的今年的AACR大会上，免疫治疗无疑是一个热点，所有的研究都包含了分子标志物的研究，但得到了不同的结果，未来这一领域的伴随诊断一定是一个热点，以找到更精准的获益人群。

Checkmate227研究，TMB高表达人群获益

CheckMate 227研究结果显示，在TMB高表达的人群，免疫治疗药物的联合（Nivolumab+ ipilimumab）相比化疗显著提升了患者PFS，HR=0.58降低复发风险42%，1年PFS提升3倍，且初步OS分析可以看到显著获益。结果同时发表在New England Journalof Medicine杂志。

BMS此举并未一开始就在227研究中将TMB作为研究终点的标志物观察，而是修改研究方案加入TMB设计，在去年9月，与Foundation Medicine合作，将FoundationOne CDx用于TMB的检测。

在本次AACR上，研究者证实了TMB作为标志物的在免疫联合治疗人群中有效性和重要性，在该研究TMB的cut off值选择了10，这也是基于一项CheckMate568研究的探索，并于同期在AACR上作了报告。

哥伦比亚大学医学中心TMB大神Rizvi教授在讨论中强调了：“TMB的应用可以有效的鉴别出真正能够得到临床获益的患者，并且患者在治疗伊始选择一个全面的基因测序要比IHC，FISH或小Panel的测序更能得到后期治疗的帮助。”

MSKCC的肿瘤学专家Matthew Hellmann教授也指出，“TMB可以作为独立的可靠的免疫治疗预测标志物。”

耶鲁大学的病理学家David Rimm教授认为，基于CheckMate227研究的阳性结果，TMB的检测可以尝试在临床广泛应用。

PD-L1再受质疑？Teff探索失败

我们可以看到在CheckMate568和CheckMate227研究中都能看到以TMB10 作为cut off值，高表达相比低表达人群PFS的显著获益。但值得一提的是，尽管前期研究认为PD-L1作为标志物依然很重要。但在CheckMate227研究中我们可以看到，在TMB和PD-L1都高表达的人群中比TMB高表达PD-L1阴性人群更为获益，该研究入组了很多PD-L1阴性的患者。这一点是TMB更加有效的一个佐证，也不是首个认为PD-L1不是最佳标志物的研究。

并且在这次的研究中也发现TMB和PD-L1的表达不存在一致性，也就是两者的表达无关联，是独立的个体。

本次大会报道的另一项III期研究Keynote 189研究，Pembroluzumab联合化疗对比化疗方案，主要研究重点OS和PFS均获得阳性结果，尽管对PD-L1表达做了分层，但我们可以从结果看到，无论PD-L1的表达状态，包括PD-L1阴性的患者均可从免疫治疗药物中获益。在讨论中耶鲁大学的Roy Herbst教授表示PD-L1阴性患者PFS的提升无统计学意义（小于0.05了哦~~~），然而，我们来看下图，不仅P值小于0.05，OS还是有差异的呀，这是对PD-L1作为免疫治疗生物标记物挑战的再一次佐证。

至于IMpower150研究中选择的Teff标志物，是PD-L1, CXCL9 and IFNγ三个指标的总和。罗氏估计也是在前期的POPLAR和OAK研究中发现了PD-L1不靠谱，又考虑到TMB的不便，多加了几个微环境指标，整了一个Teff出来，结果发现鸡肋了。不仅再次验证免疫治疗的获益无关PD-L1表达，也可以看到无关Teff表达，也就是低表达一样获益；并且我们可以发现高Teff表达的复发风险降低还不如高PD-L1的患者呢，也就是说三个标志物一起用，不如用一个。这说明此次标志物的探索没有止步，又排除了一个。

平台诸多作何选择？

前期BMS的诸多研究使用了Foundation Medicine 的检测平台包括FoundationOne和已经被FDA获批作为实体瘤伴随诊断的F1CDx（【肿瘤界里程碑！】NGS被FDA批准为肿瘤检测伴随诊断！），我们知道其平台做了很好的验证性研究，所选基因的TMB结果和WES检测的TMB结果一致，也就是这个平台是靠谱的。

而BMS上周刚刚宣布了和illumina的合作，用以进行包含TMB与MSI在内的免疫治疗生物标记物的探索，但TruSight Oncology 500 panel和FoundationOne不是一个平台，因此或许就不选择10作为cut off值。目前有太多的公司和实验室在做TMB平台，在目前并无TMB规范化的时代，怎样的平台才靠谱？至少应该做一致性分析。

我们看下边的研究，对比了不同Panel的TMB检测高低与疗效（PFS）的关系。首先是Cancer SelectR的76个基因Panel，无统计学差异（p=0.6）；Qiagen的160个基因panel，有统计学差异（p=0.04）；Cancer SelectR的195个基因Panel，无统计学差异（p=0.1）；Foundation Medicine的315个基因Panel，得出了显著统计学差异（p=0.05）。

在今年的AACR上还报道了进行PGDx的NGS测序平台检测TMB进行早期肺癌新辅助Nivolumab治疗的有效性研究，并同期发表于NEJM，运用的是WES全外显子测序。该研究不仅是免疫治疗在新辅助的又一项有效验证，也是PGDx平台的有效性证实。另外一提，PGDx公司也在今年一月得到BMS的B轮融资，共同提供免疫治疗整体解决方案。（联姻提供整体解决方案：二代测序公司PDGx获BMS公司B轮融资）

Foundation Medicine的TMB将从LDT向CDx之路进行，但目前也可应用于临床，作为F1CDx报告的一部分，其已经有超过一万例的标本经验。且罗氏也选择了FoundationMedicine的bTMB平台进行血液ctDNA的TMB分析（继TMB后又放大招！血检ctDNA作为免疫治疗标志物？），计划将推为另一个免疫治疗药物Atezolizumab的伴随诊断，如果成功极有可能是第一个血液检测的TMB诊断方法。

免疫治疗路漫漫，人群筛选刚刚开启，TMB或许是一个很好的Biomarker，但我们可以看到还存在很多的问题，比如验证性，比如临床药物指导的前瞻性研究，比如不同平台的测序深度与Cut off值，比如检测周期等，这些会对临床使用带来一些困惑。也或许在探索的路上我们还会找到更合适的Biomarker，我们知道免疫治疗的长期获益性，但获益人群还是有限，如何能精准的找出这一类获益人群，达到真正的长期生存甚至治愈？精准诊断将开启新的一步。