BRCA1和BRCA2相关性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）是最常见的遗传性癌症，随着对疾病了解的不断深入，携带BRCA1和BRCA2胚系病理改变个体及家族内有风险个体的咨询、诊断与管理也不断进展，美国的Petrucelli教授等撰文对此作了详细介绍，具体参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/肿瘤资讯对其内容作了编译整理供专业人士学习参考。
诊断
有提示意义的结果
个人史或家族史（一级、二级和三级亲属）有如下特征时，应怀疑BRCA1和BRCA2相关HBOC，包括：≤50岁诊断乳腺癌；卵巢癌；单侧或双侧多原发乳腺癌；男性乳腺癌；三阴性乳腺癌，特别是＜60岁诊断；患乳腺癌和/卵巢癌时，同时患有胰腺癌和/前列腺癌（Gleason评分≥7）；犹太血统任何年龄诊断乳腺癌；≥2名亲属诊断乳腺癌，一名年龄＜50岁；≥3名亲属患乳腺癌；以往家族内已有BRCA1或BRCA2胚系病理改变。
BRCA1和BRCA2胚系病理改变的可能性
已有模型用于评估个体或家族具有BRCA1或BRCA2胚系病理改变的可能性，根据ASCO癌症易感性的遗传学检查政策，并无具体阈值规定遗传学检查是否恰当，但根据模型有助于区分哪些个体更可能具有BRCA1或BRCA2胚系病理改变。
确立诊断
BRCA1和BRCA2 HBOC的诊断依赖先验者检查到杂合性BRCA1或BRCA2胚系病理改变（表1），BRCA1和BRCA2基因测序分析可与缺失/复制分析可同时进行。
表1 BRCA1和BRCA2相关HBOC的分子遗传学检查基因
犹太血统患者应考虑做靶定分析，即检查3个BRCA1和BRCA2基因的基础胚系病理改变，包括BRCA1c.68_69delAG (BIC:185delAG)、BRCA1c.5266dupC(BIC: 5382insC)和BRCA2c.5946delT (BIC:6174 delT)，占所有犹太血统病理改变的99%。如靶定分析未能发现病理改变，可进行BRCA1和BRCA2测序和缺失/复制分析。
家族内如已明确存在BRCA1或BRCA2胚系病理改变，有风险个体可行家族特异性改变检查，但以下情况除外：犹太血统应考虑同时检查3个基础胚系病理改变，因经常会同时发生；母系或父系一方已有个体发现BRCA1或BRCA2胚系病理改变，而另一方也发现HBOC特征时亦应考虑BRCA1和BRCA2测序和缺失/复制分析以明确另一方是否也具有胚系病理改变。
包括BRCA1和BRCA2及其他基因的多基因检查亦可行，检查方法包括测序分析、缺失/复制分析以及其他非测序检查方法。
临床特征
临床描述
BRCA1和BRCA2相关HBOC主要增加男性和女性乳腺癌、卵巢癌和其他肿瘤如前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤的风险，表2列出了相关风险。
表2 具有胚系BRCA1或BRCA2病理改变个体的恶性疾病风险
（1）乳腺癌：是BRCA1或BRCA2胚系病理改变时最常发生的恶性疾病，荟萃分析显示BRCA1/2病理改变不影响总生存，与乳腺癌不良结果相关的证据并不统一。BRCA1相关肿瘤更多表现为髓样组织病理学、更高组织学分级、更多是雌激素和孕激素受体阴性，较少HER2过表达，因此BRCA1相关肿瘤多为三阴乳腺癌，与基底样乳腺癌有重叠。文献报道BRCA2胚系病理改变与三阴乳腺癌也有关联，三阴乳腺癌中BRCA2胚系病理改变发生率3%-17%。
（2）对侧乳腺癌（CBC）：研究显示接受保守治疗女性CBC发生率更高，CBC预测因素包括首发乳腺癌年龄、早发乳腺癌家族史和受累的BRCA基因。接受预防性卵巢切除术女性CBC风险下降。
（3）同侧乳腺癌：二个病例对照研究显示与散发乳腺癌相比，BRCA1/2胚系病理改变患者同侧乳腺癌发生率明显增加，放疗能明显减低同侧乳腺癌风险。
（4）卵巢癌（包括输卵管癌和原发腹膜癌）：BRCA1或BRCA2胚系病理改变患者卵巢癌的病理类型多为浆液性腺癌，级别更高，并有突出的上皮内淋巴细胞，明显的核异型性和较多有丝分裂。近期研究证实来自输卵管的高级别浆液性癌多于卵巢，有研究认为BRCA1或BRCA2胚系病理改变卵巢癌生存更优，对含铂治疗有更高治疗反应率，无进展生存和总生存改善。同样铂剂敏感的上皮性卵巢癌更可能具有BRCA1/2胚系病理改变。
（5）男性乳腺癌：男性30-40岁时发生乳腺癌风险更高，随年龄增加发生率下降，与BRCA1相比，BRCA2胚系病理改变的男性乳腺癌发生风险更高。
（6）前列腺癌：BRCA1胚系病理改变增加前列腺癌发生风险3.7倍，转化为65岁时累积风险8.6%；BRCA2胚系病理改变男性终生前列腺癌风险20%，65岁时风险增加8.6倍，转化为绝对风险15%，BRCA2相关前列腺癌的组织学级别更高、总生存更差。
（7）胰腺癌：BRCA1或BRCA2胚系病理改变增加胰腺癌风险，相对风险分别为2.26和3.51，BRCA2增加胰腺癌的风险更突出，但也有研究显示二者致胰腺癌风险相似。
（8）黑色素瘤：有关黑色素瘤的研究较少，但有报道显示皮肤和眼内黑色素瘤风险在部分BRCA2胚系病理改变患者中增加。
（9）其他癌症：风险也会增加，但绝对风险较小。BCLC报道＜65岁且有BRCA1胚系病理改变女性，子宫体和子宫颈癌的相对风险分别为2.6和3.7；遗传性乳腺癌荷兰协作组报告胆囊和胆管癌相对风险增加，分别为3.5和5.0；子宫乳头状浆液性癌不是HBOC的表现；结直肠癌风险增加的报道未能进一步证实；无相关良性肿瘤或躯体异常与BRCA1/2胚系病理改变相关。
卵巢癌和腹膜乳头状浆液性癌最常见， BRCA1较BRCA2胚系病理改变倾向于更早发病，BRCA2胚系病理改变患者发生男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤风险更高。
BRCA1基因中心区域（核酸2401-4190）胚系病理改变导致蛋白截短时，乳腺癌风险低于周围区域胚系病理改变， 3’端至核酸4191区域胚系病理改变时卵巢癌风险更低。犹太血统人群研究显示BRCA1的5’端c.68_69delAG (BIC:185delAG) 胚系病理改变时卵巢癌风险更高，3’端c.5266dupC(BIC:5382insC)改变时较低；c.5266dupC改变时乳腺癌风险更高，且乳腺癌和卵巢癌风险均高于BRCA1的c.68_69delAG (BIC:185delAG) 和BRCA2的c.5946delT(BIC:6174delT)。
与其他区域胚系病理改变相比，BRCA1和BRCA2外显子11及附近区域为卵巢癌簇区（OCCR），OCCR区域内的胚系病理改变发生卵巢癌风险高于乳腺癌。BRCA1和BRCA2基因内还有多个乳腺癌簇区（BCCR），BCCR区域内胚系病理改变时乳腺癌发生风险高于卵巢癌。
外显性
与BRCA1/2胚系病理改变相关的最常见癌症是女性乳腺癌和卵巢癌，女性发生相关癌症风险87%，男性20%。
发生率
BRCA1/2相关HBOC是遗传性卵巢癌和乳腺癌最常见形式，所有种族均可发生，除犹太血统外普通人群发生率1：400-1：500，犹太血统人群发生率1：40，BRCA1 c.68_69delAG(BIC:185delAG)1%，BRCA1c.5266dupC(BIC:5382insC) 0.1%-0.15%，BRCA2c.5946delT (BIC:6174delT) 1.52%。
遗传相关疾病
BRCA2胚系病理改变与家族性胰腺癌和Fanconi贫血相关。
鉴别诊断
个体具有表3所示的癌症易感综合征和/基因时也增加乳腺癌发生风险，很多情况下根据其他症状可以鉴别，但有时分子检查很有必要。
表3 与BRCA1和BRCA2相关HBOC鉴别的疾病癌症易感综合征/基因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301425
苏公网安备 32059002004080号
