DNA甲基化是AML、MDS中最常见的表观遗传学改变及重要的发病机制之一，并且DNA甲基化状态与AML及MDS的预后具有密切相关性。多年以来中国市场获批的去甲基化药物寥寥无几。近来，维达莎（阿扎胞苷）终于被CFDA批准用于AML和MDS的治疗。2018年3月17日的百济神州血液论坛上将宣布这一重要上市信息。
DNA甲基化在AML、MDS发病中的作用
DNA甲基化是表观遗传学（Epigenetics）的重要组成部分，其通过甲基化修饰可抑制相关基因表达，进而导致与细胞分化及抑制肿瘤生长的相关基因“沉默”，故与肿瘤的发生发展具有密切关联。
经研究表明：DNA甲基化是AML及MDS重要的发病机制，且与其预后相关。但值得指出的是：DNA甲基化是可逆性改变。因此，这也为AML及MDS的治疗提供了明确靶点，去甲基化药物在AML及MDS（尤其后者）的治疗中占据重要地位。
去甲基化药物及其相关治疗指南
最新版国内外指南（NCCN指南、ESMO指南等）推荐：对IPSS中危-2及高危MDS、慢粒-单核细胞白血病（CMML）、WHO分类中的AML患者进行去甲基化治疗。而指南认可的去甲基化药物只有维达莎（阿扎胞苷，AZA）及地西他滨（Dec）。2018年NCCN指南对于IPSS中-2和高危MDS患者仅有阿扎胞苷作为一类优选推荐（preferred, category 1 ）
有关维达莎（阿扎胞苷，AZA）
维达莎（阿扎胞苷）是一种具有双重作用机制、目前唯一经临床研究证实能够改善OS的去甲基化药物。维达莎（阿扎胞苷）具有针对DNA及RNA双重作用，这是和其它去甲基化药物的区别。
大型临床研究显示：维达莎（阿扎胞苷）在AML治疗中疗效显著
AZA-001研究
临床研究方面，AZA-001研究是一项多中心、开放标签、随机对照、III期临床试验。该研究共纳入113例新诊断老年AML(骨髓原始细胞比例为20%-30%)，旨在比较维达莎（阿扎胞苷，AZA）和传统治疗方案（CCR）的疗效。试验组共纳入55例AML患者，采用维达莎（阿扎胞苷）75 mg/m2 ，皮下注射，d1-d7（每28天为1周期）；对照组纳入58例AML患者，采用传统方案（CCR）治疗（包括DA 3+7方案、小剂量阿糖胞苷方案、支持治疗方案）。其研究终点为总体生存时间（OS）。
研究结果发现：采用维达莎（阿扎胞苷，AZA）单药治疗的试验组AML患者，其中位OS为24.5月；而采用传统方案（CCR）治疗的对照组AML患者，其中位OS仅为16.0月，相比较的HR=0.47（95%CI：0.28-0.79），P=0.005。
该研究显示：与传统方案相比较，维达莎（阿扎胞苷，AZA）可明显延长AML患者的OS。
AZA-AML-001研究
AZA-AML-001为一项前瞻性、随机对照、III期临床试验，共纳入488例老年AML患者（骨髓原始细胞比例>30%），旨在对比维达莎(阿扎胞苷，AZA)与传统治疗（CCR）方案新诊断老年AML患者中的疗效。
研究发现：阿扎胞苷（AZA）组患者的中位OS为10.4月，优于传统方案（CCR）组患者的6.5月。
该研究显示：与传统方案相比较，维达莎（阿扎胞苷，AZA）可明显延长AML患者的OS。
小结：与传统方案（CCR）相比较，阿扎胞苷治疗能明显改善具有高危细胞遗传学风险、老年AML患者的总生存期（OS）。
大型临床研究：维达莎（阿扎胞苷，AZA）在中高危MDS患者中疗效显著
CALGB-9221研究
CALGB-9221研究共纳入240例MDS患者，其中99例患者接受维达莎（阿扎胞苷，AZA）治疗、92例患者接受最好的支持治疗（BSC）、另42例接受交叉治疗。研究结果显示：与BSC相比，维达莎（阿扎胞苷，AZA）显著提高MDS患者的总体反应率（ORR），分别为60% vs 5%(P<0.0001)。
研究结论：与支持治疗相比较，维达莎（阿扎胞苷，AZA）可明显治疗中高危MDS的短期疗效更佳。
AZA-001研究
AZA-001研究共纳入358例中高危MDS患者，其中179例MDS患者接受维达莎（阿扎胞苷，AZA）治疗，具体为75 mg/m2 ，皮下注射，d1-d7（每28天为1周期）。另179例MDS患者接受传统方案（CCR）治疗（包括DA 3+7方案、小剂量阿糖胞苷方案、支持治疗方案）。
研究结果显示：1. 与传统方案（CCR）组相比，维达莎（阿扎胞苷，AZA）组显著延长中高危MDS患者生存期（OS），分别为24.5个月 vs. 15个月，p=0.0001； 2. 维达莎（阿扎胞苷，AZA）组患者中位起效时间是2个周期，中位最佳疗效时间是3个周期，治疗6个周期时91%患者获得治疗反应； 3. 维达莎（阿扎胞苷，AZA）显著延长中高危MDS患者疾病进展为AML的时间。
研究结论：与传统方案相比较，维达莎（阿扎胞苷，AZA）可明显延长中高危MDS患者的OS、起效时间更短、延缓MDS转换成AML的进程。
AZA-MDS-002研究（针对中国MDS患者）
AZA-MDS-002研究是在中国MDS患者人群中进行的临床研究，结果显示：在中国MDS患者人群中，维达莎（阿扎胞苷，AZA）治疗的中位生存时间为22.0个月，与AZA-001试验结果相同。
研究结论：在中国MDS患者人群中，维达莎（阿扎胞苷，AZA）具有同等疗效，亦可延长MDS患者的OS。
Meta分析：维达莎（阿扎胞苷，AZA）在中高危MDS患者中疗效优于地西他滨（Dec）
2015年Clin Lymphoma Myeloma and Leukmia杂志上的一项Meta分析，共纳入11项研究、1392例中高危MDS患者，旨在比较地西他滨（Dec）与维达莎（阿扎胞苷，AZA）在中高危MDS中的疗效差异。
Meta分析结果显示：1. 维达莎（阿扎胞苷）的部分缓解率（PR），总体反应率（ORR）均显著优于地西他滨；2. 多因素分析显示：维达莎（阿扎胞苷，AZA）的ORR，OS，Time to AML均显著获益。 Meta研究结论：维达莎（阿扎胞苷）应作为中高危MDS治疗的一线推荐，特别是高龄患者。
研究结论：维达莎（阿扎胞苷，AZA）的短期及长期疗效优于地西他滨。
总结
维达莎（阿扎胞苷，AZA）是目前唯一同时通过FDA、EMA及CFDA批准用于MDS治疗的去甲基化药物，是2018年NCCN指南对于IPSS中-2和高危MDS患者治疗的唯一一类优选推荐（preferred, category 1 ）。多项临床试验（AZA-001、AZA-AML-001、CALGB-9221、AZA-MDS-002等）均显示：维达莎（阿扎胞苷，AZA）在AML患者（尤其是老年AML）、中高危MDS患者中具有显著疗效，可提升患者短期疗效（ORR、VGPR等）、改善患者OS、延缓MDS转化成AML进程。此外，Meta分析结果表明：对中高危MDS患者的疗效，维达莎（阿扎胞苷，AZA）优于地西他滨。
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