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Spear and Shield ——术后靶向治疗影响肿瘤细胞进化的矛和盾

2018年01月29日
编译:张潮 ZWZ
来源:肺癌前沿

从肿瘤进化的视角来解释我们看到的这个临床现象,肿瘤进化是普遍规律,靶向治疗与化疗给予术后肿瘤细胞的进化选择压力不同。

“Cancer cells, can only adapt to immediate selection forces. Cancer cells cannot anticipate future environmental conditions or evolutionary dynamics” Cancer cell development is governed by environmental forces and cellular adaptive strategies.

2017年4月,NEJM上发表了一项由TRACERx Consortium,Charles Swanton教授领导的关于肺癌进化迄今为止最大样本量的前瞻性研究,目的是观察肿瘤病灶的分子异质性是否影响临床预后,阐述驱动早期肺癌进化的分子事件的本质。研究着采用WES测序,通过对100例早期NSCLC病灶的327个区域分析发现:肿瘤病灶内广泛存在基因拷贝数及序列突变的异质性分布。早期驱动分子时间,如EGFR,MET ,BRAF,TP53等分子变异通常是克隆性的存在(分布于几乎所有肿瘤细胞),但超过75%的肿瘤中,存在着稍晚出现的亚克隆分布。“基因组倍增”与“动态染色体不稳定性”可能是导致肿瘤内部分子异质性的主要原因。

微信图片_20180129094642.jpg早期NSCLC也是高度异质性的,具有高度的亚克隆拷贝数变异的患者更容易复发。

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该研究的另外一项重大成果是通过比对手术切除标本和淋巴结活检的进化树与复发时转移病灶/ctDNA测定的突变进化树的比较,清晰描述了早期NSCLC原发肿瘤区域中潜在的亚克隆驱动群的进化轨迹。

对CRUK0063这个患者进行分析,IIa期术后椎旁复发,对原发肿瘤和转移肿瘤进行外显子分析,转移肿瘤的ARID1A并没有在原发肿瘤中检测到,在原发组织包含的OR5D18可能是导致转移的亚克隆。对术前血和术后血靶向测序,发现术后SNV同样多了ARID1A,而术前血包含有OR5D18。这些数据表明,ctDNA可以反应在原发性肿瘤区域中潜在的转移亚克隆驱动群。

微信图片_20180129094649.jpgZhang(Department of Genomic Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center)和他的同事应用11个早期肺腺癌患者(其中8个I期)的术后标本进行全外显子测序,测序标本来源于多区域。在每一个样本中均发现瘤内异质性和branched evolution的证据。在21个与NSCLC-AD有关的突变中,有20个存在于每一个区域,提示,对于早期NSCLC,单点的标本采集就可以满足对突变全景图的观测和描述。作者研究了突变克隆数量与复发的关系,发现在21个月内复发的患者存在着比未复发患者更多地亚克隆突变。

微信图片_20180129094653.jpgDaniel sw tan团队通过多区域测序,首次对亚洲EGFR突变阳性LUAD的克隆和亚克隆基因组景观进行了描述。 尽管体细胞突变负荷较低,但是EGFR突变体LUAD表现出异质的基因组景观,其特征在于(i)较晚出现的branch和private突变的比例高,和(ii)通过早期基因组倍增事件和low-copy gains and losses,以及随后出现特定的拷贝数变化。 我们的研究结果说明了基因组事件的时间和突变能够影响早期EGFR突变LUAD的自然病程和多样的临床轨迹。

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在致癌基因驱动的从不吸烟的LUAD中,在低突变率的情况下,Driver 突变(例如EGFR突变)足以允许具有较少共同驱动因子的早期肿瘤细胞的扩增。 由于低突变率,后来的driver突变出现得较晚,很难形成压倒性的竞争优势,从而导致了较短的突变主干和早期就发生的进化branch。

如果给予针对Driver EGFR突变的药物治疗,在筛选压力下,主干突变的细胞将骤减,给了携带branch突变的其他亚克隆细胞更多的生存空间,从而介导对药物治疗的抵抗

微信图片_20180129094701.jpg来自斯坦福大学的Maximilian Diehn教授团队近期在肿瘤学定期期刊Cancer Discovery上发表了重要研究成果。该研究纳入了40例经过根治性手术切除的I-III期肺癌患者及54例健康人群作为对照,采用基于肿瘤个体化深度测序谱(cancer personalized profling by deep sequencing,CAPP-seq)、分析了入组患者的255份循环肿瘤DNA(ctDNA)标本。94%的肿瘤复发患者在术后首次血标本中即可检测ctDNA阳性。ctDNA检测阳性可早于约72%的影像学诊断的肿瘤复发,中位提前诊断时间为5.2个月。

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这项研究同时分析了候选驱动突变(肺癌常见驱动基因谱)和其它基因(private & passenger)的分布及治疗前后的变化,可以看到治疗前早期肺癌基线突变谱,尽管驱动基因在早期发生发展中发挥重要作用,但其比例仅占到38%,而其余82%都是未知功能状态的private及过客基因,提示82%其它基因可能通过影响核酸转录,翻译修饰等途径间接改变肿瘤整体mutation background进而介导肿瘤的发生发展。其次该研究还分析了治疗前后的差异,治疗前主要以驱动基因和其它基因共同参与构成,而治疗后逐步向单一因素为主的趋势分化显现,结合既往研究的一些结论,可以再进一步深入探讨治疗后分化趋向与治疗疗效的关系。

Everyone entered into your life has its own reasons

微信图片_20180129094708.jpg影响早期EGFR肺腺癌TKI治疗疗效及失败进展耐药谱的因素可能需要进一步探讨,以更深入了解早期选择压力分子分型演化轨迹,更好指导术后辅助靶向应用。