作者：DDL
1. 肺癌诊断中的关键点
65岁老年男性，老王，主诉后背下部疼痛，患者有30包-年的吸烟史，不过已经戒烟12年了。患者做了脊柱MRI、胸部CT和颅脑MRI。胸部CT发现左肺部4cm肿块，纵膈淋巴结肿大。脊椎MR发现多发转移灶，但并未压迫脊髓。颅脑MR并未发现脑部转移。患者背部疼痛仅轻度影响患者日常生活，ECOG评分为1。接下来，我们给患者进行了超声引导下气管镜活检，获取了纵膈淋巴结组织，病理显示为：分化程度低的癌（NOS）。
问题1：在这种情况下，你会考虑给患者做EGFR突变和ALK转位的基因检测吗？
A. 根据患者的吸烟病史，我不会做基因检测
B. 根据患者病理结果（低分化NOS），我不会做基因检测
C. 因为患者只取到了纵膈淋巴结的组织、而不是肺原发灶组织，所以我不会做基因检测
D. 我会安排患者做EGFR外显子18-21突变检测和EML/ALK转位检测
E. 不确定
解答：最佳答案是D。这个问题讨论的是，在什么情况下，进展期肺癌患者应该做基因检测。依据现行的国际肺癌研究协会（IASLC）等指南，对于进展期肺腺癌患者，无论患者的吸烟史如何，都应同时完成EGFR突变和EML4/ALK的转位的检测，因此最佳选项是D。其中，EGFR最常见的突变是外显子21的L858R点突变以及外显子19的片段缺失，这些突变占据了EGFR突变的90%，不过其他的18-21外显子突变也需要完成。
对于选项A，讨论的是哪些人群适合做基因检测。尽管有研究表明，亚裔人群、女性、无（或很少）吸烟史的人携带EGFR突变的比率较大，那些吸烟的患者同样有一定携带EGFR突变的几率（是不吸烟患者的1/5的概率），所以，不应该根据吸烟史来决定患者是否做基因检测。
选项B讨论的是：病理组织类型是否会影响安排患者做基因检测，目前的指南推荐，除了肺腺癌明确要做基因检测以外，混合组织病理类型以及未明确病理亚型的情况都需要做基因检测；如果患者明确是肺鳞癌，一般情况下就不需要做基因检测了，除非，患者从来没有吸烟史但却被明确诊断为肺鳞癌，这种情况下即便是鳞癌、也需要考虑基因检测。
选项C讨论的是：哪些组织适合做基因检测，原发灶还是转移灶？如果转移灶也可以做，取哪里的转移灶最合适？指南规定，只要组织足够做检测，原发灶和转移灶都合适做基因检测，在老王这个案例中，因为纵膈淋巴结的组织已经足够多，并不需要再做一次肺部原发灶穿刺取活检。不过，需要注意的是骨转移的情况，通常情况下，骨转移的组织并不适合做基因检测，这是因为，骨组织做病理检测时，需要做脱钙处理，会导致DNA降解、从而影响结果准确性。
2. 一线治疗中的关键点
问题2. 在我们把老王的纵膈转移淋巴结组织送去检测后，结果回报：外显子21的L858R突变。在这种情况下，你会选择给老王做哪种一线治疗？
A. 卡铂联合白蛋白紫杉醇
B. 卡铂、培美曲赛联合贝伐单抗
C. EGFR-TKI
D. Nivolumab
E. 其他
F. 不确定
解答：最合适的答案是C。很简单对不对，我相信这个答案大家都不会选错啦。以下简单解释一下。对于19外显子缺失、21外显子L858R突变的情况，现在有四种一线EGFR-TKI可供选择：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和埃克替尼（第四种仅我国）。那么，这几种药物的批准依据是什么呢？和经典的铂二联化疗方案相比，这几种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物在临床随机研究中，都被证明能够提高患者的PFS，因此选项A不是最合适的方案。
对于选项B，其实并不能完全算错，因为，EGFR-TKI单药并未严格和含有贝伐单抗的铂二联化疗方案相比较过，不过，依据我们现有的经验，由于加入贝伐单抗的方案在铂二联方案的基础之上并不会进一步提高患者的PFS，所以自然是EGFR-TKI单药更适合老王的治疗。
那么，什么情况下需要给患者使用化疗呢？如果患者出现了急需解决的临床症状、而基因检测结果尚未回报时，可以考虑先开始使用标准的铂二联化疗。目前大多数的临床III期研究并没有明确显示先用化疗药物能够提高患者的总生存期OS。
选项D涉及到最近很热门的卡控点抑制剂药物Nivolumab。CheckMate057试验研究了Nivolumab在EGFR突变的、首次复发的NSCLC患者中的疗效。在这个研究中，Nivolumab单药在EGFR突变的患者中疗效差于多西他赛，由于这是一个回顾性研究型，我们需要更多前瞻性的研究来证明Nivolumab的作用。目前来说，Nivolumab并不适用于晚期NSCLC的EGRF突变患者的一线治疗。
接下来的问题就是，这么几种一线TKI，我们给患者老王选哪种TKI较好呢？这要从疗效和副作用两个方面来综合考虑。（1）对于阿法替尼这个药来说，值得注意的是EGFR19外显子缺失的患者对于该药疗效较好——相比化疗，能提高近一年的OS，但是21外显子 L858R突变的患者效果却不明显。但是，厄洛替尼、吉非替尼这两个药，对于19外显子缺失的患者却没有像阿法替尼这么明显的提升。（2）副作用也是值得考虑的一个问题。阿法替尼出现3级以上腹泻的概率明显高于吉非替尼和厄洛替尼。使用吉非替尼出现3级以上肝毒性的概率比厄洛替尼和阿法替尼更高些。总体来说，患者因为副作用而停药的概率是6.1%，服用厄洛替尼和阿法替尼的患者药物减量的概率更高一些。
因此，对于19外显子缺失的患者，给阿法替尼会更好，因为我们确实有看到数据支持它在这个情况下优于厄洛替尼和吉非替尼；而21外显子突变的患者，则更多倾向于厄洛替尼和吉非替尼，这要从副作用和结合患者自身基础情况来选择。
3. 一线治疗进展后，治疗的关键点
回到我们的患者老王，根据他现有的检测结果，我们让他开始服用厄洛替尼（150mg QD），他的后背疼痛有所缓解，此外，他还接受了每三周一次的唑来膦酸，并服用维生素D和钙剂治疗骨转移。接受治疗后的2个月，老王复查胸部CT，发现胸部结节大概缩小了50%，一些小的转移灶消失，纵膈淋巴结也缩小了，骨转移也有所缓解。于是，他继续服用了9个月的厄洛替尼。在治疗开始后的11个月时，老王开始出现无痰咳嗽，胸部CT提示肺部肿瘤有所增大、肺内也出现了其他结节。纵膈的结节和骨转移没有见到明显进展。
问题3. 老王接下来应该怎么治疗呢？
A. 开始卡铂+培美曲赛的化疗
B. 开始卡铂+培美曲赛的治疗，并继续厄洛替尼治疗
C. 停止厄洛替尼治疗，改为阿法替尼
D. 重新对新发/增大的结节进行活检，并完成病理评估、基因检测
E. 不确定
解答：最合适的选择是D。大概50-60%的肺癌患者对TKI耐药的原因是出现了新的突变——外显子20的T790M突变，这个突变最主要的是改变了EGFR的结构，让正在使用的TKI不能结合到肿瘤上、对药物不再敏感。
对于选项A来说，对于一线TKI治疗失败的患者，改为经典的卡铂+培美曲赛化疗当然是可行的，但却不是最好的，还有一个问题，会有一小部分（2-4%的患者）的肿瘤会出现病理性向“小细胞肺癌转化”，在这种情况下，化疗就是不合适的选择了。因此，为了排除小细胞转化、也为了明确出现哪种继发耐药突变，对于老王来说，再次活检对于他来说却是更好的选择，因为弄清楚那些正在生长的肿瘤发生了什么改变，才能对症下药。
选项B错在哪里呢？在2014年以前，给一线TKI治疗失败的患者增加化疗，是十分常见的一种做法，像选项B那样。然而，Mok等人在2014年公布了IMPRESS这个研究的结果，这个研究将一线吉非替尼治疗进展的患者随机分为两组：一组继续吉非替尼治疗，并增加顺铂/培美曲赛化疗，另外一组终止吉非替尼治疗，开始顺铂/培美曲赛的治疗，结果显示，继续使用吉非替尼并不能提高肿瘤的总反应率、PFS和OS。因此，如果我们想给老王更换为化疗继续治疗时，那么就要停止TKI的治疗。因此B也是错的。
选项C在临床中也是一个常见的做法：一种TKI出现耐药后怎么办？那更换另外一种呗。很多医生将阿法替尼作为EGFR-TKI二线治疗，在厄洛替尼/吉非替尼（一线治疗）治疗失败后，就更换为二线的阿法替尼。那么，这样做到底对不对呢？让临床试验告诉我们答案。LUX-Lung1研究是一个比较阿法替尼和安慰剂在一线TKI治疗失败的患者中的疗效，发现阿法替尼治疗效果并不尽如人意：阿法替尼仅有7%的反应率，并没有见到完全反应（CR）的患者。因此，选项Ｃ并不是合适的选择。
让我们看看选项Ｄ。如何选择合适的二线治疗，我们需要正确了解患者的耐药是如何产生的，这样才能够对症下药。重新穿刺，明确哪些突变导致耐药的发生，才是最合适的选择。可能你要问：如果，患者由于种种原因并不适合再次穿刺，那怎么办呢？这种情况下，最合适的是更改为化疗（选项Ａ），或者，如果条件允许，做血液活检看有没有T790M突变出现，但是，需要注意，除了T790M之外的其他突变目前并不能从血液活检中检出。
三代TKI怎么选择的关键点
问题4. 老王重新做了活检，结果显示，他的肿瘤新出现了T790M突变，但是原来的突变L858R还存在。现在我们应该怎么治疗呢？
A. 三代EGFR抑制剂
B. 化疗
C. 阿法替尼
D. 其他
E. 不确定
解答：对于存在T790M突变的患者，最合适的是选择A：三代EGFR抑制剂：目前有 osimertinib（AZD9291）和rociletinib（CO-1686），这两个药物是EGFR突变不可逆抑制剂。目前这两个药物在T790M中的反应率在50-65%之间，中位PFS在8-12月左右。这两个药的副作用谱有所不同：rociletinib会引起高血糖，通过口服降糖药可控制，Osimertinib会引起皮疹和腹泻，不过发生率比一线的TKI低。如果上述药物不可获得（比如在我国），那么可给患者进行化疗：这种情况下，经典铂二联药物化疗的有效率是20%。对于选项C——单药阿法替尼，则不是一个合适的选择，尤其是T790M的患者。现在有联合阿法替尼和西妥昔单抗治疗EGFR突变的临床试验，遗憾的是，在T790M突变的患者中反应率也很低。所以，T790M突变的患者，应该使用更新的三代TKI药物，而不是阿法替尼，无论是否与其他药物联合。另外，如果没有T790M突变的肿瘤对这两个三代TKI的反应率也在20-45%之间，虽然比T790M突变肿瘤反应率低，但是也是比较可
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