首页 > 文章详情

WCLC 2017 I 白蛋白结合型紫杉醇联合Durvalumab治疗晚期肺癌有效 I 张红梅教授点评

2017年12月28日

编译：CSCO-IO

来源：IO治疗时讯

2017年10月15日~18日，第18届世界肺癌大会（WCLC）在日本横滨成功举办。免疫治疗引领了晚期NSCLC治疗的重大变革，各项重磅研究层出不穷。同时，本次WCLC也公布了多项肺癌免疫治疗研究数据。

《IO治疗时讯》第一期选取了8篇WCLC摘要，制作专题，以飨读者。本文内容为白蛋白结合型紫杉醇联合Durvalumab治疗晚期肺癌有效，由空军军医大学张红梅教授点评。

论文摘要

ABOUND.2L+是一项针对进展期NSCLC患者2/3线治疗的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，主要分析白蛋白结合型紫杉醇联合Durvalumab的疗效和安全性。

该研究共入组79例患者，允许一线治疗中应用免疫治疗或是含铂双药化疗；入组患者接受白蛋白结合型紫杉醇联合Durvalumab治疗，21天为1周期，于每周期第1、第8天应用白蛋白结合型紫杉醇 100mg/m2，第15天应用Durvalumab 1125mg，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。研究主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、DCR和安全性。

本次报道，中位PFS为4.5（3.4-5.8）个月，ORR为27%（1例CR），DCR达到71%，中位OS（7.3-NE）还未达到。中位PFS亚组分析发现既往接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者及鳞癌患者相对更获益。治疗相关的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少（6%）和呼吸困难（5%），3-4级贫血和外周神经毒性发生率为4%。中位治疗时间为24周，中位治疗周期数为7。中位药物剂量强度，白蛋白结合型紫杉醇59.05 mg/m2/周，Durvalumab为326.61 mg/周。

白蛋白结合型紫杉醇联合Durvalumab治疗有效、安全性可控。详细数据后续会进一步更新。该研究亦为未来白蛋白紫杉醇联合ICIs治疗NSCLC提供了数据支持。

专家点评：

张红梅

教授

空军军医大学西京医院肿瘤科主任，副主任医师，副教授，硕士生导师

现为CSCO免疫治疗专家委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年医师委员会委员

全军肿瘤专业委员会委员

陕西省医学会肿瘤分会委员

陕西省抗癌协会青年委员会副主任委员

张红梅教授：2011年，肿瘤免疫治疗风暴开始席卷全球，ICIs逐步走上肿瘤治疗“神坛”。但是，免疫治疗真的是无往不胜吗？理性分析后，我们发现ICIs单药有效率仅徘徊于20%左右，部分药物虽然在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中疗效不俗，但Ⅲ期扩大样本临床研究却以失败结局。如何筛选人群、提高疗效，成为摆在我们面前的难题。在进一步研究疗效相关预测因子同时，免疫治疗联合化疗的协同增效亦成为关注热点。

免疫治疗联合化疗的理论基础

首先是增加免疫杀伤敏感性——正性调节。化疗药物可提高肿瘤细胞的免疫原性以促进抗原呈递和效应细胞识别，包括：①诱导细胞表面暴露抗原和抗原呈递相关分子；②促进具有免疫调节功能之蛋白表达；③促进免疫活性物质释放，还可直接增加树突状细胞（DC）数量和功能，并促进细胞毒性T细胞（CTL）杀伤作用。

其次是清除免疫抑制性细胞——负性调节。免疫抑制性细胞在肿瘤微环境中对免疫抑制网络的形成发挥重要作用。化疗药物可通过靶向清除骨髓来源的抑制细胞（MDSC）、调节性Ｔ细胞（Treg）、抑制巨噬细胞募集、逆转M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型、清除TAM等机制，清除或抑制免疫抑制性细胞，从而解除免疫抑制。

ABOUND.2L+研究的疗效分析

既往晚期NSCLC二线标准多西他赛治疗的中位PFS不超过3个月。CheckMate 017和CheckMate 057研究奠定了Nivolumab二线治疗NSCLC的地位，Nivolumab二线治疗肺鳞癌中位PFS为3.5个月，非鳞NSCLC的PFS为2.3个月。近期更新的CheckMate 017和CheckMate 057研究数据也显示，随访3年后仍存活的患者比例分别为16%和18%。

今年发表的IMpower150和KEYNOTE-021G研究，从临床实践角度验证免疫+化疗±抗血管生成方案对于晚期一线NSCLC患者的疗效。而在ABOUND.2L+研究中，白蛋白结合型紫杉醇联合Durvalumab将NSCLC二线治疗的中位PFS延长至4.5个月，ORR提高至26.6%（CheckMate 017试验ORR 为20%；CheckMate 057试验ORR为19%）。虽随访时间较短，中位OS 还未达到，但联合治疗带来的惊喜值得期待。

ABOUND.2L+研究的标志物及人群特征

本摘要中未具体列出探索的标志物，但研究设计中，患者接受Durvalumab前1周及2周分次应用白蛋白结合型紫杉醇。该化疗药物将通过哪种途径增加免疫杀伤敏感性、清除免疫抑制性细胞，还需进一步分析。

研究中位PFS亚组分析中指出鳞癌患者及既往接受过ICIs治疗的患者更获益。这部分患者可能对之前的免疫治疗无应答，但是接受白蛋白结合型紫杉醇化疗后提高了肿瘤细胞免疫原性或是破坏了肿瘤抑制性免疫微环境，从而提高了免疫治疗效果。现有数据并未给出接受2/3线治疗的患者特征及其前期治疗方案，应单独分析其对Durvalumab治疗的影响。

在该研究入组79人中1人达CR，具体人群信息摘要中并未给出，但我们期待其揭晓，从中发现特别获益的人群特征。

ABOUND.2L+研究的安全性分析

联合治疗相关的3/4级不良反应主要为中性粒细胞减少（6%），呼吸困难（5%），3-4级贫血和外周神经毒性发生率为4%，总体可耐受。

总结

ABOUND.2L+研究再次显示了免疫治疗联合化疗能带来一定的临床获益，但还需等待OS结果，并期待开展Ⅲ期临床研究、寻找biomarker和长时获益的人群特征。

个人认为，“I-O+”的治疗模式或许是免疫治疗的最佳方式。与化疗联合，可改善免疫耐受和免疫抑制状态，维持有效、持久的抗肿瘤免疫应答。但实施联合策略、患者选择、化疗药物选择、给药剂量/途径/时机等问题都需进一步探索。

参考文献

1. MorgenszternD, et al. Nab-paclitaxel ± cc-486 as second-line treatment of advanced nsclc:results from the abound.2l+ study. WCLC 2017. Abs. MA 03.01.