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靶向治疗继发性耐药（2）——从一个维度到两个维度的提升

2017年11月18日

作者：林根

来源：林根大夫

这次先从一个真实的病例入手，对靶向治疗继发性耐药（1）做一个实战的解说，可能会更好的理解第一次关于理论方面的阐述。

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上述是患者一般临床资料及一线治疗情况，但好景不长，8个多月患者就出现耐药，后续全身治疗总结如下。在病情进展过程中，我们基本上在每一个进展节点均进行了外周血NGS测序检查：

琳2.jpg 在病情进展过程中，患者进展部位均是以骨病灶为主，肺部病灶在整个病程中基本稳定，期间针对右股骨、左髋骨及左大腿骨病灶分别做过止痛性放疗。典型影像学以及CEA展示如下：

琳3.jpg 实际上，上述的病情主要是做一个铺垫，我们今天主要是要展示这个患者的动态NGS检测的结果：

琳4.jpg 大家需要注意到的是：蓝色框框所标出的T790M，是我们目前已知明确的一代EGFR-TKIs耐药分子机制，给予Osimertinib后出现疗效，与之相对应的是NGS检测上T790M突变频率明显下降。但仅仅4个月左右影像学上再次PD，但这次并没有发现T790M突变频率的明显变化，认真分析还可以发现T790M突变频率与后面病程中再次应用Osimertinib在时间节点上出现了良好的呼应。

多点动态血液检测，为确定肿瘤的克隆演变提供了一个非常好的素材。因为外周血中游离DNA含量基本稳定，因此某个基因突变频率的改变，就可以比较好反应出含有这个突变基因的克隆变化（这一点血液检测比组织检测有很强的优越性，组织检测总DNA可控性比外周血差了许多），再通过计算机软件的计算就可以得出肿瘤克隆演变（通俗而言，在这个变化过程中，同一个克隆的不同基因突变频率的变化趋势往往是高度一致的）。因此，我们可以勾画出这个患者在治疗过程中肿瘤克隆演变的示意图，为了简洁，我们只勾画出主要的四种克隆：

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其中，T790M与L858R、S811F、TP53分别属于两个克隆群体，虽然Osimertinib将T790M这一克隆群体基本抑制，但导致临床耐药现象是最大克隆群体（L858R、S811F、TP53）的持续生长，这个克隆群体的耐药机制是什么？我们到目前为止仍然一无所知！

L858R和S811F相距141个碱基（47x3），受到NGS的测序读长限制以及外周血DNA长度一般都在150bp左右的因素影响，可能原始测序数据也比较难判断这两个突变是否为顺式突变（需要重新核查原始数据），但从其克隆演变过程，我们可以推测L858R、S811F很可能是顺式突变（两个突变在一个等位基因上），原因在于这两个突变频率高度一致、变化高度一致。以往TP53基因第8外显子突变可能影响EGFR-TKI获益，这三种突变出现在同一个克隆，究竟对EGFR-TKIs会出现什么样的反应，感兴趣的同道可以做一下体外研究。我们知道，一代EGFR-TKIs继发性耐药T790M二次突变占了相当大的比重，但其他耐药机制可能呈碎片样分布，因此，今后对这些碎片化的耐药机制，很难苛求大样本数据，基础研究有助于临床发现的验证，起到闭合证据链的作用。在这个病例中，其他克隆群体在整个肿瘤发展过程中，似乎并不是一个主导的位置。

因此，我们在新时期下（动态NGS检测）应该重新审视我们目前一个维度（分子机制）认识耐药的局限性，很多临床现象或者临床问题（特别是多重耐药分子机制并存的情况下、耐药分子机制的克隆占比等），如果从二个维度（分子机制+克隆演变）来认识或许就豁然开朗。

重新回顾我们第一节所谈到的，目前由于技术的限制，肿瘤克隆的鉴定仍是一个很大的瓶颈，距离临床落地仍有很大距离。但随着肿瘤克隆演变的基因组学研究的不断深入以及动态血液NGS检测的临床逐步开展，我们对肿瘤克隆演变的理解和认识将进一步深化，个人坚信：技术的发展必将带来临床诊疗革命性的变革！

认识靶向治疗的继发性耐药，现在应该到了从分子机制这一单一维度逐渐过渡到分子机制联合肿瘤克隆演变相结合的二维模式的时候了！

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编