既往已经有很多研究证实基于血浆ctDNA的EGFR突变检测和组织EGFR突变检测具有很好的一致性。本次2017 WCLC大会上来自中国医学科学院肿瘤医院王洁教授汇报了 BENEFIT 研究的最新研究结果，肿瘤资讯非常荣幸的邀请到了王洁教授和王书航教授，对话 2017 WCLC血液检测新进展。
医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志Lung Cancer、Clin. Lung Cancer编委
国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者
北京肿瘤医院 胸部肿瘤内科 主治医师
Roswell Park Cancer Institute博士后
梅奥门诊访问学者
液体活检用于EGFR敏感突变检测
王书航教授：大家好，欢迎来到肿瘤资讯2017年WCLC会议现场。今天非常荣幸邀请到我国肺癌领域知名专家王洁教授在WCLC分享现场为我们分析 “2017 WCLC血液检测新进展”。对于晚期NSCLC，目前已经进入了基于分子分型治疗的新时代。精准的分子分型需要合格的肿瘤组织标本进行检测，然而在临床实践中，有一部分初治的患者，是很难获取到足够的组织标本来进行分子检测的。
既往，已经有很多研究证实，基于血浆ctDNA的EGFR突变检测和组织EGFR突变检测具有很好的一致性。血液ctDNA的EGFR突变检测作为一代EGFR TKI的伴随诊断获批。但是，既往的研究都是基于回顾性的数据，或前瞻性研究的探索性回顾分析。在今年的WCLC会议上，我们中国研究者首次发布了一项前瞻性的临床研究BENEFIT研究，采用 ddPCR检测血浆ctDNA EGFR突变，探索ctDNA EGFR突变的NSCLC患者接受一线吉非替尼治疗的疗效。今天，我们非常荣幸的请到了本研究的PI王洁教授。首先，请王洁教授为我们简单介绍一下BENEFIT研究的设计的背景，研究的主要结果。
王洁教授：谢谢书航，非常高兴能在这里跟大家分享今年WCLC大会有关血液检测的一些新进展。在开展BENEFIT研究之前已经有许多回顾性研究探索了EGFR突变和EGFR-TKI药物疗效之间的关系，包括客观缓解率、中位生存时间等，这些研究虽然特异性和准确性都非常高，但敏感性却报道不一，应用的检测方法也不一样。在这种情况下，开展前瞻性血液ctDNA的EGFR检测来指导治疗非常有必要。这也是多年来我们团队在探索血液检测后特别想做的一件事，所以在阿斯利康公司的资助下开展了这项前瞻性研究，国内共15个中心参与。该研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良反应（AE）以及通过下一代测序（NGS）对基线ctDNA的分析结果。同时探索EGFR突变等分子标志物动态变化的意义。
研究结果显示，ddPCR检测的ctDNA EGFR突变指导的一线吉非替尼治疗的ORR为72.1%，中位PFS为9.5个月。该结果与既往IPASS、WJTOG3405等组织EGFR突变基础上的一线EFGR-TKI治疗研究基本一致。在该研究中我们还观察到一个比较有趣的地方：在治疗的第8周，EGFR突变的检出率与治疗疗效显著相关，即第8周时EGFR敏感性突变未检出的患者PFS较突变持续阳性患者显著延长（11个月vs 2.1个月），差异有统计学意义。
另外在该研究中同时利用NGS技术分析了基线外周血中多基因的差异。结果显示180例患者中34例携带有除EGFR突变之外的驱动基因变异（如MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET or ROS1）和/或抑癌基因变异（TP53、RB1、and PTEN）。将这部分患者分为3组：第1组是仅携带EGFR敏感性突变，第2组同时具有EGFR敏感性突变和TP53突变，第3组除EGFR敏感性突变还携带其他驱动基因变异（如MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET or ROS1）。结果提示仅携带EGFR敏感性突变患者疗效最佳，各组相应的PFS分别为13个月、9.2个月和5.4个月，这就提示我们未来是否有可能通过NGS检测把那些不能获益或获益不明显的患者筛选出来进行更合理的治疗。
王书航教授：感谢王教授！目前三代EGFR-TKI已经进军肺癌一线治疗，在刚刚落幕的ESMO会议上报道了FLAURA研究的主要结果。在本次的WCLC会议上，FLAURA研究血浆ctDNA探索性分析的结果进行了报道。这一研究结果与BENEFIT研究有异曲同工之处。下面请王教授为我们简要介绍一下本研究，并进行点评。
王洁教授：好的。FLAURA研究我相信大家都不陌生，该研究结果提示组织EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，奥西替尼对比标准一线吉非替尼治疗可以显著延长PFS（18.9 vs 10.2个月），降低疾病进展风险。本次WCLC会议上研究者公布了FLAURA研究方案中另一个次要终点指标：根据血浆EGFR突变状态，评估奥希替尼治疗的PFS。结果提示血浆EGFR突变检测与肿瘤组织检测相比，具有高度的一致性和显著的治疗获益，临床上可以根据血浆EGFR突变结果来选择接受一线奥希替尼治疗的患者。
王书航教授小结：以上两个研究都是关于ctDNA进行EGFR敏感突变的检测，目前这一检测技术已非常成熟，病灶前瞻性的研究中进行了验证。因此，对于无法获取组织活检的患者，临床上可以根据血浆EGFR突变结果来选择患者接受一线EGFR TKI治疗。
液体活检用于EGFR耐药突变检测
王书航教授：对于EGFR突变患者，不可避免的一个话题就是耐药。目前，我们已经明确，T790M突变是一代和二代TKI耐药的主要机制，并且已经获批了三代TKI奥希替尼用于EGFR TKI T790M突变的患者。但对于耐药的患者，要进行在此组织活检，比初治患者更为困难。临床上，很多患者因为无法获取组织进行T790M突变检测，而失去接受奥希替尼治疗的机会。在今年的WCLC会议上，来自AURA3血浆探索性分析的结果，为血浆EGFR T790M突变检测提供了新证据。首先，请王洁教授为我们简要介绍一下该研究的主要结果，并进行简要点评。
王洁教授：AURA3研究大家也非常熟悉，该研究的患者均来自AURA3的入组人群，采用Cobas、digital PCR、NGS等方法检测T790M突变。从AURA3血浆检测的结果来看，组织或血浆确认的T790M突变患者都可以从奥希替尼治疗中获益，这提示血浆检测可以部分替代组织活检；但在临床工作中大约有25%左右患者无法通过血浆检测T790M突变（无论是敏感性突变还是耐药性突变），这提示对于血浆检测假阴性的可能。这当然与检测方法相关，同时也可能与肿瘤细胞在血液中分布以及清除有一定关系。从该研究的数据来看，我们并不能把组织检测和血液检测对立起来，这两种检测方法实际上是互补的。当用一种检测方法检测不到时，尽可能想到用另外一种方法进一步进行探索，这样有可能会更好的指导个体化治疗。
王书航教授：来自广东省人民医院的张绪超所长汇报了在中国患者中采用不同检测平台进展血浆ctDNA的T790M检测，请您简要介绍一下本研究。
王洁教授：这项研究也非常有意思，它通过Cobas、Super-ARMS、digital PCR 和高通量测序（NGS）四种检测平台来检测血液ctDNA的EGFR T790M 突变，这个研究和AURA3研究有点类似。四种检测平台各有优势，digital PCR或NGS是定量检测，而Cobas或Super-ARMS是非定量检测。从研究结果来看，很难说哪种检测平台更好，需要具体问题具体分析，同时我们也应该看到这些检测平台的局限性。未来我想大家应该一起通力合作，开发出敏感性和特异性更高的检测平台，这样才能够更好的进行检测，服务个体化治疗。
王书航教授：感谢王教授。王教授刚刚指出，对于血浆T790M突变检测，目前检测的敏感度仍然不够，检测方案还是有待优化。请教王教授目前奥希替尼已经在我国上市，对于一代或二代EGFR TKI耐药的患者，T790M突变检测已经成为临床常规。在您的临床实践中，对于T790M突变检测，您是推荐组织检测还是血液检测先行？
王洁教授：在临床实践中我想应该尽可能的让患者先去做血浆T790M突变检测，如果是阳性结果就不需要再做二次组织活检。但如果是阴性结果，可能还需要做二次活检，让患者不能错过每一个治愈的机会。毕竟血液检测更加方便，也更能代表耐药后肿瘤的遗传学特征，所以血液检测我会放到前面。
王书航教授小结：谢谢王教授，总结一下就是血浆的DNA的T790M检测的方法仍然有待优化，我们推荐采用更敏感的方法来检测T790M的突变，如果是血液检测阳性患者则不推荐再做组织活检，如果血液检测ctDNA T790突变阴性患者推荐进一步进行组织活检。
液体活检的前景展望
王书航教授：刚刚我们讨论的研究主要介绍了液体活检用于突变靶点的检测，液体活检的另一个优势在于取材方便，相对无创，可以动态检测。我们也看到BENEFIT研究对患者进行动态的血浆检测。在此，请王教授为我们介绍一下这部分的研究结果，以及血浆动态检测对EGFR突变患者全程管理的意义。
王洁教授：除了基线ctDNA检测外，无论是敏感突变还是耐药突变，无论是一代还是三代的药物，EGFR突变等分子标志物的动态变化也非常重要，它可以在影像学进展前预知哪部分患者长期获益，哪部分患者很快耐药，这是目前动态血浆检测的意义。此外，我刚才也谈到了可以利用NGS技术分析基线外周血中多基因的差异，从而把那些不能获益或获益不明显的患者筛选出来进行更合理的治疗，这样才能使患者更好的获益。
目前液体活检主要在晚期患者中检测，未来是否可以前移，例如应用于早期肺癌预警、早期肺癌术后复发转移检测等。我觉得ctDNA应该有广阔的应用前景，已经有很多研究显示出这种可能性，未来还需要进行更多的探索。
王书航教授：感谢王洁教授。随着NSCLC基因组学的研究，越来越多的罕见基因的发现，临床上研究同时进行多分子检测，另一方面，免疫治疗的应用，也要求同时对患者机进行免疫治疗疗效预测标志物的检测，如TMB等。未来，临床开展NGS检测将成为趋势，而随着测序技术的发展，基于ctDNA的NGS检测将成为研究的热点。在单基因检测时代，我们已经开始倡导液体活检先行，我们也确实做到了，BENEFIT研究的结果是最好的印证。那么，在多基因检测时代，能否实现液体活检先行呢？在今年的WCLC会议上，由香港中文大学的Tony Mok教授介绍了一项液体活检筛查试验（BFAST研究）：开发新型的基于外周血检测分子标志物的平台，并在晚期NSCLC患者中进行前瞻性的临床验证（#8398）。这项研究通过ctDNA来进行多分子检测，并匹配相应的治疗，可以说是雨伞试验和ctDNA NGS检测结合的成果。最后，请王洁教授为我们点评一下该研究，并预测未来NSCLC患者分子检测的趋势。
王洁教授：坦率的说看到这个研究我非常高兴，这也是我们多年来非常想做的研究。该研究主要是通过检测肿瘤突变负荷（TMB）来指导治疗，它比驱动基因更先行一步，这也是我们一直想做但没做的。现在Tony Mok教授正在牵头做这项临床研究，也是一件非常高兴的事。
该研究通过血液检测来实现个体化治疗，如果驱动基因阳性则选择针对靶基因的抑制剂来进行进行；如果驱动基因阴性而TMB增高，则可能选择免疫治疗。最近我们团队也启动了 一项Challenge研究，这个研究设计的基本思路是部分患者因肿瘤组织过于微小（如小结节）、高龄、基础疾病等因素无法获得组织标本，这时若患者血液 EGFR 突变阳性就接受凯美纳治疗，动态检测，这与BENEFIT研究类似。接受凯美纳治疗后疾病进展的患者我想可以分为两组：一组是血液检测中检测到T790M阳性——分子进展，这时可以选择三代TKI药物进行治疗；另外一组是常规化疗治疗后疾病进展再选择其他方案治疗。另外我们也在想能否再设计一组TMB阳性患者，如果检测到TMB阳性则选择免疫治疗，这完全是可能性的，相关的研究已经启动了。BFAST研究和Challenge研究都是探寻血液检测先行基础上的个性化治疗，非常值得期待。
王书航教授小结：谢谢王教授今天来到我们的采访现场，主要总结一下今天的三个问题：首先EGFR敏感性突变已经在前瞻性临床研究上得到了证实。第二点T790M突变在ctDNA的检测已经成为临床常规，血液检测阳性患者可以放心大胆的用奥希替尼治疗。最后是在早期诊断方面和晚期肺癌患者在TKI治疗的过程中血液检测还有很多工作要做，期待有更好的研究，也期待我们的Tony Mok教授的研究和王教授的研究将来有更好的结果，谢谢大家。
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