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继TMB后又放大招！血检ctDNA作为免疫治疗标志物？

2017年10月12日

来源：王一树

本周发表于Clinical Cancer Research杂志的一项研究证实使用血液检测ctDNA突变来观察患者免疫治疗疗效，这是首个发表的针对血检ctDNA与免疫治疗疗效相关的研究。血液NGS检测有望成为免疫治疗可实现的无创预测标志物。

血检ctDNA突变与免疫治疗疗效相关

我们已经知道组织检测TMB与免疫检查点抑制剂疗效相关，但其有创且费用昂贵，因此业界也在一直探索其他的检测方法。

这是美国UCSD Moores癌症中心的一项回顾性研究，观察了69名使用了免疫治疗的患者疗效与使用NGS技术血检ctDNA（54-70基因）的疗效关联，疗效观察包括治疗应答（CR，PR），PFS及OS，基于检测VUS（不明意义突变）的数目及突变总数。该研究使用了Guardant Health的检测平台进行NGS测序分析。

结果可以看到，突变率高（VUS突变〉3的患者对比VUS〈3 的患者）ORR，PFS及OS均显著提升。其中SD 6 months/PR/CR 45% 对比15%，P=0.014；PFS 3.82个月对比2.07个月，p=0.019；OS尚未达到对比10.72个月，p=0.042。观察总突变高低（Cut off值为6）也得到和VUS一致的结果。

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简单来讲，就是进行血液检测NGS观察ctDNA突变，可能能够作为免疫治疗的预测标志物。

研究存在的问题及解决办法：

样本量太小仅纳入69例患者的回顾性研究，后续要扩大样本量进行观察。UCSD团队表示他们已经着手进行一项400例患者的扩大研究。
目前使用的ctDNA进行NGS检测的Panel比较小，仅54-70的基因侧检测，可能需要观察更大panel来比对。
血检ctDNA是否能够替代组织TMB进行NGS检测来预测免疫治疗疗效还需要进行验证性研究。

意义重大：

免疫治疗如火如荼的今天，进行肿瘤治疗被寄予很高期望，我们都知道PD-L1可能未必是最合适的标志物，找寻合适的标志物尤为重要。
组织检测TMB是很高潜的预测标志物，但其有创及昂贵的价格也存在一定的局限性。
血检必将是探索的方向，方便、无创、价格更低，如果能有合适的检测及结果，必将有广阔的市场。
其他可能的检测，肿瘤突变标签（mutationalsignatures）也是一个很有潜力的研究方向，老王我将专门用一期来进行分析。

血检很火热，各个公司都在做

本研究虽然是个小样本研究，却是首个发表的针对血检ctDNA与免疫治疗疗效相关的研究。各大检测公司都在积极开发血检平台，以期预测免疫治疗疗效。

Foundation Medicine已经验证性观察到其组织检测TMB的有效性，观察了这些标本对315个基因Panel检测TMB与对WES检测TMB的一致性，发现两者高度一致（R2=0.98),也就是说该CGP方法可替代WES检测。

微信图片_20171012091917.jpg 新近在ESMO上罗氏公司又报道了血检bTMB进行免疫治疗预测【NGS+IO】Foundation Medicine的血检TMB将作为免疫治疗一线伴随诊断的研究结果。bTMB的检测前瞻性用于一线治疗NSCLC患者的国际多中心研究BFAST，旨在比较抗PD-1治疗与基于铂类的化疗。在OAK和POPLAR的研究的783例患者也回顾性的用到了bTMB检测，比较Atezo与多西他赛标准治疗的OS获益。结果显示bTMB的表达和Atezo疗效呈强关联。

bTMB是不同于FoundationOne新推出的另一平台，进行血液394个基因的体细胞突变的检测来分析bTMB。罗氏公司计划推进将bTMB作为Atezolizumab的伴随诊断。

Personal Genome Diagnostics（PGDx）公司也在推进一项名为MutatorDETECT的无创NGS血检平台，检测cfDNA来进行患者TMB分析，该平台基因数可能会小一些，但公司尚未透漏细节。

Guardant Health公司也在开放一个类似的平台，计划进行血液检测500个基因来预测免疫治疗的疗效，仅需对转移性肿瘤患者抽取10ml血液，将大大提升便捷性。

当NGS遇到免疫治疗

当NGS遇到免疫治疗，两个最火的方向对撞，必将出火花更热闹。我们都知道PD-L1可能未必是最合适的标志物，虽然TMB尚未被FDA批准作为伴随诊断，但其预测免疫治疗疗效证据不断增多必须来聊聊TMB了（中）TMB都和啥因素相关？，尤其血检这个方向作为伴随诊断更是值得期待。

需要解决的问题：

血检与组织检测的一致性：目前血检与组织检测一致性尚低，一来是检测手段需要不断优化血检富集肿瘤细胞难度较高，二是存在异质性问题，三是转移癌细胞进入血液量越多才可被检测到。
硬币的两面：血检无创、经济，更容易在临床推广，提升患者检测率。但目前假阴性率高却可能使一些患者失去治疗机会。当然，如果技术手段不断进步选择合适的人群，这将令人相当期待。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby