ESMO大会刚刚落下帷幕，本次大会上，最令人难忘的当属多项免疫治疗(I-O)领域的重磅研究。发布会场，掌声雷动，心潮澎湃之际，让我们看到了更多可能。过去6年，I-O引领了癌症治疗的重大变革。在本次ESMO会议期间，I-O领域的专家学者立足当下战绩，理性思考、共话未来。小编有幸见证了多项重磅研究发布，并且与I-O领域的科研工作者一起，感受了免疫肿瘤治疗未来的发展蓝图，以下分享点滴感触。
战功赫赫
过去6年，癌症治疗发生了革命性的变化，这一重要变革者就是I-O（Immuno-Oncology）。2011年，CTLA-4抑制剂 ipilimumab获得美国FDA批准，成为全球首个上市的免疫检查点抑制剂，开创了免疫治疗新纪元。免疫治疗不同于既往的抗癌药物，它通过重新激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤，免疫治疗有效的患者，可以获得长期的应答。2013年，美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”，正式点燃了免疫治疗的熊熊之火。2014年， Nivolumab获批，成为全球首个获批上市的PD-1抑制剂。到目前为止，美国FDA已经批准上市了5个PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，分别为Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab。不同于靶向药物，免疫治疗广泛覆盖多个瘤种，在针对黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、膀胱癌及结直肠癌等的治疗上都取得了令人惊喜的临床进展。以Nivolumab为例，在不到3年的时间内，已捷获12个适应症，其中7个适应症获得FDA加速批准，12项研究问鼎《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
理性回归
热捧回归到理智，我们看到免疫检测点抑制剂仍有许多未解和盲点。总体而言，检查点抑制剂单药治疗的缓解率为20%左右，部分患者单药治疗效果并不理想。未来的发展需要立足当下，理性思考：如何筛选获益人群，如何克服免疫耐药，免疫治疗能否用于早期癌症患者，如何进行合理有效的免疫联合治疗，最终真正延长患者的总生存。
更多患者获益——探索免疫联合治疗
免疫联合治疗IO+，是目前的研究热点。已经开展的IO+包括IO+IO，IO+化疗，IO+放疗，IO+靶向等。在今年的ESMO会议上，IO+领域亦有多项重磅研究发布。
IO+IO：Checkmate 214研究入组初治晚期或转移性肾细胞癌患者，评估Nivolumab + Ipilimumab联合方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者的疗效和安全性。主要研究终点为中等-高风险人群（约占总体人群的75%）的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。在针对中高危患者OS的中期分析中（最短随访时间为17.5个月，OS为主要研究终点之一），与标准治疗舒尼替尼相比，Nivolumab + Ipilimumab联合方案降低中高位人群37%的死亡风险（HR=0.63; 99.8% CI: 0.44-0.89; P<0.0001）。中高危患者组中的客观缓解率为42%，其中9.4%完全缓解。截至目前，Nivolumab联合Ipilimumab组的中位OS时间还未达到，舒尼替尼组为26个月（95% CI: 22.1 to NA）。
IO+化疗：Keynote 021队列G入组非鳞NSCLC，不论PD-L1表达，分别接受pembro+培美曲塞+铂类对比单纯培美曲塞+铂类为主化疗，同时均允许培美曲塞维持治疗）。本次会议更新PFS数据，联合组PFS达到了19个月，化疗组为8.9个月，疾病进展风险降低了46%。
提高疗效——筛选获益人群
探寻免疫检查点抑制剂的预测标志物，寻找最佳获益人群，一直是研究的重点和热点。目前，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）仍然是最常用，也是比较公认的标志物。在今年的会议上，亦有一些新的发现。
基于血浆进行癌症免疫治疗的生物标志物检测：为了克服组织取材的困难和不足，研究者开发了一种新的基于外周血检测TMB的方法（简称bTMB， blood TMB）。bTMB是一个无创的生物标志物检测方法，可以发现可能从免疫抑制剂单药治疗中获益的患者。
开发新的免疫检查点抑制剂：在百时美施贵宝（BMS）举行的研讨会上，I-O领域科研工作者和临床科学家探讨PD-1/PD-L1抑制剂联合LAG-3抑制剂，有望克服原发耐药，让更多患者能从免疫治疗中获益。未来，更多的生物标志物正在研发中，包括TMB（肿瘤突变负荷）、IDO等都是未来的方向。
I-O前移——早期癌症患者的探索
免疫检查点抑制剂已经获批用于多个瘤种，但多为晚期癌症患者。免疫治疗是否同样适用于早期癌症患者，是大家关注的焦点。本次ESMO会议上，我们也迎来了多项重磅研究。
黑色素瘤辅助治疗：CheckMate-238研究是一项正在进行的III期随机、双盲研究，比较了Nivolumab 对比Ipilimumab用于IIIB/C期或IV期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效。研究共入组906例患者， 1：1随机分组接受Nivolumab或Ipilimumab治疗。患者最多接受1年治疗，疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者要求出组后停止治疗。研究的主要终点为无复发生存期，定义为从随机分组入组到首次复发或死亡之间的时间。本次ESMO会议上，公布了该研究中期分析的结果，Nivolumab达到了主要研究终点，Nivolumab组的无复发生存期相比Ipilimumab提高了35%（HR=0.65；97.56% CI：0.51，0.83；p <0.0001）。Nivolumab组与Ipilimumab组18个月的无复发生存率分别为66.4%（95% CI：61.8，70.6）和52.7%（95% CI: 47.8，57.4）。目前，两组的无复发生存期均未达到中位值。此外，在BRAF突变和野生患者等关键亚组分析中，也均观察到Nivolumab组更优。本研究中，未发现新的安全性数据。
局部晚期NSCLC放化疗后的维持治疗：PACIFIC研究评估Durvalumab作为维持治疗用于接受了标准的含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局晚期非小细胞肺癌者入组不可手术切除的III期NSCLC，研究达到主要终点，与标准治疗相比，Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月（16.8个月 vs. 5.6个月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65）。
关注OS——让患者活得更长，活得更好
晚期癌症患者，治疗的终极目标是让患者活得更长，活得更好。随着免疫治疗经验的积累，我们也看到了免疫治疗可以让患者获得持久获益的可能。
CheckMate 017和CheckMate 057研究的3年随访数据更新：CheckMate-017和CheckMate-057研究是两项在NSCLC患者中进行的关键性III期、开放、随机对照临床试验，评估了Nivolumab对比标准治疗多西他赛用于既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期非小细胞肺癌患者。数据继续显示Nivolumab在总人群中的获益，与多西他赛治疗组相比，Nivolumab治疗组分别有近三倍（CheckMate-017研究）和两倍（CheckMate-057研究）的患者在3年时仍生存。
至少为期3年的随访表明Nivolumab的安全性与之前两组数据报道的结果相符。
本次发布的长期随访数据，是目前PD-1抑制剂对比化疗用于NSCLC二线治疗中报道过的时间最长的随访数据，将对临床实践具有重要指导意义。
值得期待的是，在即将迎来的2017年CSCO年会上，上海市胸科医院陆舜教授将于北京时间9月29日上午08:30-08:40在厦门会展中心口头报告CheckMate-017和CheckMate-057汇总分析的结果。
I-O领域专家聚首，共话未来发展蓝图
在本次ESMO大会期间，小编有幸参加了BMS召开的媒体研讨会。会上，BMS的研究者及I-O领域的专家就免疫治疗未来的发展策略及需要重点关注的领域展开讨论。会上，BMS肿瘤领域负责人Dr. Fouad Namouni感慨道，“目前是肿瘤研究最好的时代。I-O领域科研工作者和临床科学家，将继续致力于通过研究和开发革命性的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，来帮助癌症患者，提升潜在的治疗效果。”
图：媒体研讨会，展望I-O未来发展
（左起：BMS肿瘤领域负责人Dr. Fouad Namouni，荷兰癌症研究所John B. Haanen教授，意大利国立癌症研究中心Paolo A. Ascierto教授）
附科学研讨会内容节选：
Q．转化医学用于癌症治疗的前景如何？
A．免疫治疗不同于其他的治疗手段，免疫检查点抑制剂不是直接作用于肿瘤细胞，而是通过重新激活人体的免疫细胞来抗击肿瘤。因此，需要对接受I-O治疗患者的肿瘤组织进行生物标志物的分析，包括肿瘤细胞和免疫细胞。未来，转化医学如何推动免疫治疗的进展？探索I-O预测标志物是非常重要的一个方向。
Q. 目前PD-L1是比较公认的生物标志物，但并不是非常完美。未来，关于免疫标志物的检测，是单个的biomaker 还是panel？
A．目前比较公认的预测标志物有TMB和PD-L1。我们需要结合这些标志物，来为患者选择最佳的联合方案，同时探索新的领域。
Q.目前，我们会将肿瘤大体分为热肿瘤和冷肿瘤，如何将冷肿瘤转化为热肿瘤，提高免疫治疗疗效？
A．主要通过改变肿瘤微环境，使得T细胞能够进入肿瘤组织。以黑色素瘤患者为例，单独使用抗PD-1单抗，约50%的病人有响应，这同时也说明仍有50%的患者是原发耐药的。在今年的ESMO会议上，我们看到，一些原发耐药的患者可以从联合治疗中获益，因此，联合一些其他的治疗手段，可以使得冷肿瘤转化为热肿瘤。
Q．IO+，如何进行合理的联合治疗？
A. 期望转化医学的研究、液体活检的应用以及耐药机制的探索能够为IO+带来新的科学依据。我们可以进行一些初步的探索，如在用药后，观察一些生物标志物的变化，帮助预估患者能否从治疗中获益。
Q：晚期癌症治疗的终极目标是使患者活得更长，免疫治疗使得这一目标成为可能。目前，免疫治疗正从晚期患者走向早期患者，前景如何？
A. 在今年的ESMO会议上，我们已经看到了曙光，如在局部晚期NSCLC患者中进行的PACIFIC研究，证实免疫治疗用于早期患者也同样有疗效。此外，在黑色素瘤患者中的CheckMate-238研究，发现Nivolumab用于辅助治疗优于Ipilimumab。免疫治疗还在新辅助治疗领域进行了很多探索，用于不能手术切除的患者，期望新辅助治疗后能够转化为可切除的患者。但用于新辅助治疗阶段，我们需要关注药物的毒性。
（部分数据来源于百时美施贵宝资料）
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