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【35 under 35-病-080】晚期肺癌免疫治疗临床研究病例讨论

2017年08月18日

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！

CSCO-20周年.jpg

100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

晚期肺癌免疫治疗临床研究病例讨论

病例概要

患者，男，60岁，因“查体发现左肺上叶肿块1周”于2014年11月入院诊治。

入院评估：

现病史：无咳嗽咳痰、无胸闷气短、无胸痛咯血

查体：KPS评分 90分，余查体未见明显异常

辅助检查

胸腹部增强CT示：

1.左肺上叶不规则肿块，增强扫描呈不均质环形强化，多考虑恶性病变，病变局部与胸膜及纵隔分界不清。双肺多发转移瘤。

2.纵隔多发淋巴结影。

3.双肺肺气肿征象。

4.右侧第7-11肋局部骨质膨大，请结合临床病史及骨扫描检查。

5.肝胆及脾及所扫双肾及肾上腺区增强扫描未见明显异常强化灶。

屏幕快照 2017-08-04 下午4.30.05.png - 头颅MRI未见明显转移病灶。

- 骨扫描示：右7-9侧肋、右5后肋根部、左髋臼及左坐骨骨代谢增高灶，考虑骨转移瘤可能。

- CT引导下穿刺活检，病理：低分化鳞癌。

诊断：左肺上叶鳞癌IV期骨转移

一线治疗及病情变化：

加入我院Ipilimumab临床试验

2014-12-09用紫杉醇+卡铂化疗2周期

紫杉醇 300mg iv drip d1

卡铂 750mg iv drip d1

q3w× 2cycles

唑来膦酸预防骨转移相关事件

胸部CT：纵膈淋巴结SD、肺内转移灶消失

屏幕快照 2017-08-04 下午5.09.17.png 左肺上叶病灶稍缩小

屏幕快照 2017-08-04 下午5.09.31.png
盲态试验药物治疗：

2015-01-20至2015-03-25

盲态试验药物（ipilimumab？）670 mg静脉给药

联合紫杉醇+卡铂化疗4周期

左肺病灶明显缩小

屏幕快照 2017-08-04 下午5.13.17.png 盲态试验药物维持治疗2015-03开始

每3月复查

并给盲态药物（ipilimumab？）670 mg静脉给药

维持治疗7次

肿瘤缩小 PR

屏幕快照 2017-08-04 下午5.13.29.png 盲态药物治疗停药：

2017-2因“双下肢无力、纳差”诊断为腺垂体功能减退，肾上腺皮质功能减退，出现免疫相关性间质性肺炎，停止盲态药物（ipilimumab？）。

2017-3左肺病灶明显增大，腋窝淋巴结肿大 PD

屏幕快照 2017-08-04 下午5.13.39.png 再次尝试CP化疗：

紫杉醇+卡铂化疗1周期（ 2017-3-2）

紫杉醇 270mg iv drip d1

卡铂 500mg iv drip d1

q3w× 1cycles

左肺病灶继续增大 PD

屏幕快照 2017-08-04 下午5.13.57.png 改变化疗方案：

吉西他滨 1.6g d1,8

q3w× 5cycles

单药化疗5周期（ 2017-3-29到至今）

肿瘤缩小 PR

屏幕快照 2017-08-04 下午5.14.05.png

问题：如何制定下一步治疗方案？

屏幕快照 2017-08-04 下午5.14.20.png

病例提供作者简介：48-秦思达

48-秦思达.png 病例提供作者自评：

1. 免疫检查点抑制剂Ipilimumab

肿瘤免疫治疗（Tumor Immunotherapy）是指运用免疫学原理和方法，通过增强肿瘤细胞的免疫原性以及其对杀伤细胞的敏感性，激活并增强机体抗肿瘤免疫反应，并向宿主体内输注免疫细胞或效应分子，与机体免疫系统协同杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长。免疫检查点（Immune Checkpoints）是指免疫系统中可以保持自身免疫耐受、调节免疫反应的抑制性分子。肿瘤的免疫抵抗、免疫耐受与免疫检查点有密切关联。目前有大量的关于免疫检查点CTLA-4（细胞毒性T细胞抗原-4）和PD-1（程序性死亡受体-1）的实验和临床研究。

阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞增殖，诱导或增强T细胞的抗肿瘤免疫反应。因此研发抗CTLA-4抗体用于肿瘤的免疫治疗，是目前肿瘤治疗的热点。抗CTLA-4抗体的抗肿瘤作用包括两种机制：①促进T细胞的激活和增殖。②抑制肿瘤诱导的调节性T细胞（Treg）的免疫反应。目前基于CTLA4阻断的抗CTLA4单克隆抗体在临床研究广泛，易普利单抗 (Ipilimumab)在晚期黑色素瘤、前列腺癌、肾细胞癌、卵巢癌等恶性肿瘤中取得了明显的临床疗效。2011年3月，美国FDA批准Ipilimumab用于难治性或转移性黑色素瘤的一线治疗。在NSCLC的临床研究方面，也证实该药联合卡铂、紫杉醇能够提高患者PFS。

2. 免疫相关性不良反应

免疫检查点抑制剂改善了一些恶性肿瘤患者的总生存率，在治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌中起到了一定的作用。他们通常会引起免疫相关性副反应，其中有些是严重的。这个病例中，患者出现腺垂体功能减退，肾上腺皮质功能减退，以及免疫相关性间质性肺炎，因此无法继续用药。此外，免疫相关性不良反应还包括：肠结肠炎（如腹泻，腹痛，粪中粘液和血，严重者肠穿孔腹）；肝毒性（转氨酶、胆红素升高，严重肝衰竭）；皮炎（局部皮疹和瘙痒，严重者重症多形性红斑，毒性表皮坏死）；神经病变（周围神经病变，感觉变化，或感觉异常，严重神经病变例如格林巴利样综合征、重症肌无力）；内分泌病变（垂体机能减退、肾上腺机能不全、性功能减退、甲状腺机能减退）；其他（心肌炎，血管病变结膜炎, 银屑病，胰腺炎，关节炎等等）。患者如果出现危重的并发症时，需要及时停药。当然，如果有患者本身伴随某些相关疾病时，如Graves病，结肠炎等，运用免疫治疗需谨慎并严密观察病情变化。

3. 紫衫类vs吉西他滨

ECOG1594研究对比紫杉类和吉西他滨的作用效果，该研究纳入1155位IIIB期或IV期的NSCLC患者，随机分为四组：紫杉醇+顺铂，吉西他滨＋顺铂，多西他赛＋顺铂，紫杉醇＋卡铂。这四组在缓解率和中位生存期无显著差异。中位生存期7.9个月（95%置信区间，7.3到8.5），1年生存率为33%（95%置信区间，30到36%），2年生存率为11%（95%置信区间，8到12%）。顺铂和吉西他滨治疗比顺铂和紫杉醇疾病进展时间较长，但更容易造成严重的肾毒性和血小板减少。ECOG1594的研究者最后的结论是：此研究中的4种方案在生存或缓解率上无显著差异，在毒性上有相对很小的差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择。病例中，患者选用卡铂+紫杉醇耐药时，换为吉西他滨后有效。也符合NCCN指南中所推荐的吉西他滨作为二线化疗药物的治疗。

4. 疾病进展后换药

患者无敏感突变，不能应用TKI类靶向药物，免疫治疗后因毒副作用不能继续，化疗一线紫杉醇+卡铂耐药，二线吉西他滨单药有效，如果该药失败后，可以选择长春瑞滨进行三线化疗。

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