【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者病史摘要
性别：女
年龄：51岁
主述：体检发现CEA升高3日
体能状态评分：
体质指数（BMI）24.22kg/m²，营养风险评分0分，日常活动能力（ADL）评级I级，东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分，体表面积（BSA）:1.62m²。
既往史：无特殊
吸烟及特殊工种接触史：无
家族史：无肿瘤家族史
入院查体：
PS评分0分，血压120/82mmHg，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度对等，触觉语颤正常，无胸膜摩擦感，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心前区无隆起，心尖搏动位于第5肋间左侧锁骨中线内0.5cm，未触及震颤。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。
入院实验室检查：
1) 血常规检查：无明显异常
2) 尿常规：无明显异常
3) 常规：无明显异常
4) 肝、肾功能：无明显异常
5) 肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）6.21ng/ml↑（正常值：0—4.3 ng/ml），余无特殊。
影像学检查
2013年9月26日全身PET-CT（图1）：
图1
影像描述：右肺下叶后基底段一放射性摄取增高的结节，SUVmax3.4，直径约2.0cm，内见充气支气管征及空泡征，周围血管束聚集并伴索条影及片状磨玻璃影，邻近胸膜牵拉；右肺内及右侧叶间胸膜另多发结节影，部分相应部位放射性摄取略增高，SUVmax0.7。左肺尖数个结节影，部分为磨玻璃密度，大者约1.3cm×1.2cm，较大者相应部位放射性摄取稍增高SUVmax0.8。右侧肺门部多个放射性摄取稍增高的淋巴结，SUVmax2.0；纵隔及左侧肺门部未见异常摄取的淋巴结。
影像诊断：1、考虑右肺下叶后基底段周围型肺癌伴右肺内及右叶间胸膜多发转移瘤、右侧肺门部淋巴结转移可能性大。2、左肺尖数个结节部分代谢活性稍增高，考虑转移瘤。
病理
（右肺下叶占位穿刺2针）腺癌，部分呈细支气管肺泡癌分化，免疫组化结果显示：CK7(+),SurfantantB(-),TTF-1(+),P53(-)。（图2）
图2
基因检测
（病理组织）：EGFR、KRAS、ALK（-）。
诊断
右肺下叶腺癌Ⅳ期（cT4N1M1）右肺门淋巴结转移、双肺转移、胸膜转移。
一线治疗方案
2013-10-24起行培美曲塞（0.8g d1）+卡铂(600mg d1)化疗4周期，疗效评价SD（偏好）；
维持治疗：培美曲塞（0.8g d1）单药23周期；
局部治疗：2015-11-03起行右肺下叶病灶射波刀治疗，剂量45Gy/5f；
2016-04-20复查胸部CT示右肺下叶病灶较前增大，转移瘤增多，病情进展；
PFS：30个月。
影像学资料: (图3)
图3
二线治疗方案
2016-04-26起行紫杉醇（300mg d1）+洛铂（50mg d1）+恩度（15mg d1-14）化疗6周期，疗效评价PR；
维持治疗：恩度（15mg d1-14）单药2周期；
2016-11-14复查胸部CT示双肺转移病灶较前增多增大，提示病情进展；
PFS：6.5个月。
影像学资料：（图4）
图4
三线治疗方案
基因检测（外周血）：EGFR、KRAS、ALK、ROS-1、CMET、BRAF均（-）；
2016-11-20盐酸埃克替尼片 125mg tid，疗效评价PR,至末次随访时间（2017-6-20）7m；现患者病情稳定，总生存时间已近45个月。
影像学资料：（图5）
图5
治疗过程CEA变化曲线（图6）
图6
问题：尽管该患者一线PFS长达30个月，但也进行了23个周期的长时间维持治疗，如何更合理的制定维持治疗时间和选择检测指标？提问2：若患者病情再次进展，但无T790耐药突变和其它驱动基因敏感突变，全身治疗方案的选择？
此病例共有1位入围选手点评：13-宋正波 ；病例提供作者为：22-杨绍兴。详情如下：
点评医生简介：13-宋正波
点评内容分享：
当EGFR-TKI问世后，越来越多的长期生存的患者开始走入我们的视野，我们也开始畅想将晚期肺癌变成一个慢性疾病来看待。当我们手中的武器越来越多的时候，我们开始寻求治疗模式的优化组合。今天我们点评的病例是一个生存期已经达到接近4年，且还在继续存活的病例。很显然，从生存期的角度来讲，这是一个比较成功的案例，但每个案例都会带给我们很多的思索，透过思索我们才能进步。
思考一：检测方法
作者检测了EGFR/KRAS/ALK三个基因，结果显示，三个基因阴性。我们称之为“三阴性”。那么这个阴性现在如何去理解？真的阴性？女性，不吸烟的亚裔腺癌患者，比较年轻（51岁），所以，应该是个优势人群。三个基因发生的概率应该超过60-70%。但不幸的是结果阴性，但会不会是检测方法的问题？是直接测序方法吗？还是ARMS方法？还是NGS方法？这或许为这个患者后续EGFR-TKI有效埋下了第一个伏笔。2015 Drilon 等对31例一代技术泛阴性（EGFR,HER2,KRAS,NRAS,BRAF,MAP2K1,PIK3CA,AKT1,ALK,ROS,RET）的患者进行NGS检测，发现65%的患者存在这11个基因中的一个为阳性（Clin Cancer Res. 2015;21:3631-9）。这提示，阴性不一定是阴性。而恰恰这个患者三线治疗前采用的并非组织标本，而是血液学标本，这里面的问题包括：经过治疗后患者基因会不会发生变化？ 组织和血液中会不会存在异质性？ 不同检测方法和检测深度会不会有差异？
我们已经有诸多的证据，如CTONG0806研究，TAILOR研究等均证实了EGFR野生型患者无法从EGFR-TKI治疗中获益。IPASS也表明，野生型患者的ORR也仅有1.1%。但是这例患者确实出现了靶向治疗获益。作者并无详细的NGS外周血的检测信息提供给我们。我们推测可能是外周血检测假阴性所致。实际上，三线治疗前活检组织的NGS检测或许能给我们进一步的启示。
思考二： 一线治疗的获益
患者的一线治疗采用了标准的PARAMOUNT治疗模式，很显然，是一个成功的一线治疗。但我们是否可以再进一步优化一下？对于一个野生型的患者，BEYOUD研究告诉我们，化疗基础上联合贝伐单抗可以较单纯化疗获益显著。所以，如果可能，我们或许可以加上一个抗血管药物，实际上，这个患者二线采用了另外一种抗血管治疗-重组人血管内皮抑素，而且获得了一个明显的获益。在维持治疗阶段，治疗中选择了一个射波刀，我们尚不知道是出现了缓慢进展，还是其他原因联合了一个姑息性的放疗。而在放疗后5个月肿瘤出现了进展，我们也不能推测放疗是否有价值。目前对于胸部的姑息性放疗的价值，我们的推荐还局限于咯血、咳嗽、胸痛、呼吸困难、上腔静脉综合征等减症性的治疗，尽管国内卢冰教授等进行了大样本的研究显示，姑息性（非减症）胸部放疗可以为晚期肺癌患者带来生存获益。但是在当前缺少更多循证证据前我们还是小心谨慎。
思考三: 腺癌患者的二线治疗
对于驱动基因阴性的腺癌二线治疗，如果一线使用了培美曲塞方案，二线目前只有一个多西他赛方案作为循证证据。而本例患者采用了紫杉醇方案治疗。另外，二线NSCLC治疗，我们已经有了高级别证据证实，联合化疗尽管延长了无进展生存期，但是无生存获益，且毒性明显增加（J Clin Oncol. 2009 ;27:1836-43）。而且这例患者采用的是目前在肺癌中尚未获批的洛铂，需要特别注意这个患者血液型毒性的问题。迄今为止，重组人血管内皮抑素在肺癌二线治疗中的循证证据也比较有限，我们只能从其Ⅳ期研究的亚组中获得一些信息（尚未发表）。二线抗血管药物治疗，我们可能从雷莫芦单抗等的临床研究中得到一些启示,但二线治疗带来的获益似乎比一线使用更小一些。抗血管生成药物在NSCLC二线治疗，我们还需要更多的证据。
病例提供作者简介：22-杨绍兴
病例提供作者自评：
患者中年女性，诊断肺腺癌Ⅳ期（cT4N1M1）、右肺门淋巴结转移、双肺转移、胸膜转移明确，EGFR野生型，ALK（—），无手术切除指征，也无需局部（有症状脑转移、椎体病理性骨折等）优先处理，以肿瘤内科治疗为主。根据当年NCCN指南(2013版)推荐(1类证据)，进行了4个周期的培美曲塞联合卡铂方案的标准化疗，后进行了23个周期培美曲塞的单药维持治疗。在维持治疗后，对原发病灶进行了局部射波刀放疗，一线PFS长达30个月，远超过此类患病人群的平均获益时间。值得我们思考有以下三点：1.维持治疗。该患者接受维持治疗时间较长，除外肿瘤控制比较稳定这个因素外，与其在治疗过程中耐受性较好也有关。但临床中此类病人并不多见，所以维持治疗的时间仍是我们需要探讨的关键。2.局部放疗。对于晚期肺癌患者，除外一些重要部位的占位效性需要局部放疗缓解外，如何在全身治疗过程中适时加入局部放疗也至关重要。该患者在原发病灶获益后进入稳定状态，其它转移瘤在影像学资料显示不明确时，我们采取局部射波刀治疗，对其原发病灶的局部控制还是发挥了重要作用。3.化疗敏感人群。虽然驱动基因指导下的靶向治疗，在敏感人群中获益明显高于化疗，但该患者化疗长期获益，是否在无驱动基因的人群中，还有基于分子标记物不同的化疗药物的敏感人群，精准治疗带来的靶向药物的发展，化疗也应该走向精准。在患者病情进展后，根据NCCN指南(2016版)对二线治疗推荐，结合患者既往诊疗的药物及临床耐受性较好的特征，以及抗血管生成药物在疾病控制率方面的优势，选择了紫杉醇联合洛铂联合恩度的6周期化疗，最佳疗效PR，恩度维持治疗2周期，患者的二线PFS也非常理想。选择三代铂洛铂主要因其与顺铂、卡铂的等不交叉耐药、消化道反应轻等特点，同时也考虑到紫杉醇常见的不良反应，避免不良反应的叠加效应。在患者病情再次进展后，三线选择了一代EGFR-TKI治疗，患者获得PR的效果，目前已经获益7个月，仍在继续随访当中。在治疗选择上主要有以下两点：1.在晚期无特定驱动基因突变的肺腺癌二线治疗后，PS0-1的患者，一代EGFR-TKI药物的代表（厄洛替尼）在当时NCCN指南（2016版）作为治疗推荐，2017版现已更新内容；2.患者属EGFR突变的优势人群，经历二线多周期化疗，EGFR的突变状态有可能与初治时EGFR野生型状态不同，同时外周血基因检测结果的准确性能否达到组织标本的一致性也尚存争议。对于外周血检测EGFR野生型，二线治疗后优势人群的一代EGFR-TKI治疗，也带给临床一些惊喜。该患者目前已经生存获益近45个月，即便出现耐药后的治疗策略也已经清晰。三代EGFR-TKI奥希替尼在一代EGFR-TKI常见T790耐药后的治疗优势体现的淋漓尽致，以及目前肺癌治疗领域内最吸引眼球的免疫治疗的发展，更多驱动基因指导的靶向药物的研发，坚信会给她带来更长时间的生存获益。
以上为【35 under 35】的观点，您怎么看？欢迎广大肿瘤医生在下方留言发表您的观点！
苏公网安备32059002004080号
