【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
问题：
此例患者一线化疗方案的选择？
如何选择靶向药物？
病例提供作者简介：87-王峰
病例提供作者自评：
患者男性，53岁，因“发现右腹无痛性肿块1周”于2013年9月就诊。肠镜显示升结肠肿物，MR示：“升结肠肠壁增厚，考虑肠癌，并肠周多发小淋巴结，肝内多发结节，考虑转移瘤”。该患者的结肠肿物活检病理诊断为高级别上皮内肿瘤。此时我们的考虑是该患者升结肠癌伴肝转移的诊断基本成立，病理仍需明确，另外其BRAF和RAS基因状态也对我们判断预后和选择靶向药物非常重要。2008年时研究发现KRAS 2号外显子12、13号密码子突变患者对抗EGFR抗体的疗效不佳[1, 2]，因此提出对于接受抗EGFR抗体治疗的晚期肠癌患者必须检测这些位点。而到了2014年研究发现接受抗EGFR抗体治疗前除了检测KRAS2号外显子外还应检测“New RAS”包括 KRAS 3，4号外显子和NRAS 2，3，4号外显子[3, 4]。关于基因检测该取什么部位病灶的问题，几项欧美研究显示原发灶和转移灶的KRAS基因状态在治疗前高度一致，我们自己的研究发现原发灶和转移灶的KRAS不一致率达到21%[5]。而据报道原发灶与转移灶KRAS基因一致率与转移灶活检的部位相关，肝脏病灶的穿刺与原发灶KRAS基因一致率明显高于淋巴结活检[6, 7]。患者此时的转移病灶集中在肝脏，因此我们在诊断方面选择了肝脏穿刺活检，病理确认中分化腺癌，KRAS 2号外显子检测示 G12D突变。最近研究表明采用患者外周血循环肿瘤DNA的方式检测KRAS、BRAF基因状态能够准确地反应患者肿瘤组织内基因的动态变化，因此采用可信的液体活检方式替代组织穿刺进行基因检测无疑是未来发展的重要方向[8]。
患者初次治疗时我们进行了多学科MDT讨论，按照2012年ESMO指南初步判断患者初始为肝脏广泛转移无法根治性切除并且伴快速进展，治疗目的为尽快缩小肿瘤控制症状。在方案选择方面，头对头比较FOLFOX或FOLFIRI作为一线方案的V308研究证实，两者无论是有效率，PFS或OS都没有显著差异[9]。此外，80405研究和我们的回顾性研究都显示在晚期KRAS野生型结直肠癌患者中一线使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合FOLFOX或者FOLFIRI方案，不管从有效率还是生存期方面都没有明显差异[10, 11]。
我们团队很早就注意到了原发灶部位对抗EGFR抗体的疗效的影响，本人代表团队在2014年CSCO大会上口头汇报了本中心回顾性研究结果，对比单纯化疗，在右半结肠癌患者中一线或二线使用西妥昔单抗联合化疗较单纯化疗都未改善患者的生存期（PFS和OS）和有效率。该研究结果被Chinese Journal of Cancer作为封面文章发表，在国际上首次提出了右半结肠癌患者对西妥昔单抗治疗效果不佳[12]。2016年ASCO会议报道了80405研究结果的亚组分析，结果显示右半结肠癌患者一线使用FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗的PFS、OS都较联合贝伐单抗明显更差，证实了我们的结果。因此当时我们依据KRAS突变状态和患者的原发灶部位选择了有效率较高的双药联合贝伐单抗为一线化疗方案。在与患者仔细交代了病情及可能取得的疗效和存在的不良反应之后，患者表现出对于奥沙利铂可能带来的外周神经毒性顾虑较多，因此我们优先选择了FOLFIRI方案联合贝伐单抗。患者在3程后首次疗效评价时就显示了良好的肿瘤退缩，评价为PR。接下来的故事大家可能很难猜测到，因为这也是超出我们当初的设想的，经过我们多学科团队积极的手术（肝转移灶和原发灶切除术）、介入（肝转移灶消融术）和化疗（术后沿用FOLFIRI+贝伐单抗方案继续化疗4程）。该患者取得了无疾病状态，一线治疗的PFS达到25个月，其后患者出现了两次疾病复发（分别为肝脏和淋巴结多发转移），我们从未轻言放弃，采取了积极治疗，上周他刚刚在我门诊完成复查，CT显示无疾病状态，且听下回分解。
1. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R et al: Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008, 26(10):1626-1634.
2. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pinter T, Lim R, Bodoky G et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009, 360(14):1408-1417.
3. De Roock W, Claes B, Bernasconi D, De Schutter J, Biesmans B, Fountzilas G, Kalogeras KT, Kotoula V, Papamichael D, Laurent-Puig P et al: Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010, 11(8):753-762.
4. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J et al: Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013, 369(11):1023-1034.
5. Li ZZ, Bai L, Wang F, Zhang ZC, Zeng ZL, Zeng JB, Zhang DS, Wang FH, Wang ZQ, Li YH et al: Comparison of KRAS mutation status between primary tumor and metastasis in Chinese colorectal cancer patients. Med Oncol 2016, 33(7):71.
6. Mao C, Wu XY, Yang ZY, Threapleton DE, Yuan JQ, Yu YY, Tang JL: Concordant analysis of KRAS, BRAF, PIK3CA mutations, and PTEN expression between primary colorectal cancer and matched metastases. Sci Rep 2015, 5:8065.
7. Knijn N, Mekenkamp LJ, Klomp M, Vink-Borger ME, Tol J, Teerenstra S, Meijer JW, Tebar M, Riemersma S, van Krieken JH et al: KRAS mutation analysis: a comparison between primary tumours and matched liver metastases in 305 colorectal cancer patients. Br J Cancer 2011, 104(6):1020-1026.
8. Thierry AR, Mouliere F, El Messaoudi S, Mollevi C, Lopez-Crapez E, Rolet F, Gillet B, Gongora C, Dechelotte P, Robert B et al: Clinical validation of the detection of KRAS and BRAF mutations from circulating tumor DNA. Nat Med 2014, 20(4):430-435.
9. Tournigand C, Andre T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, Quinaux E, Couteau C, Buyse M, Ganem G et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004, 22(2):229-237.
10. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Fruth B, Meyerhardt JA, Schrag D, Greene C, O'Neil BH, Atkins JN et al: Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017, 317(23):2392-2401.
11. Bai L, Wang F, Li ZZ, Ren C, Zhang DS, Zhao Q, Lu YX, Wang DS, Ju HQ, Qiu MZ et al: Chemotherapy plus bevacizumab versus chemotherapy plus cetuximab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer: Results of a registry-based cohort analysis. Medicine (Baltimore) 2016, 95(51):e4531.
12. Wang F, Bai L, Liu TS, Yu YY, He MM, Liu KY, Luo HY, Zhang DS, Jin Y, Wang FH et al: Right-sided colon cancer and left-sided colorectal cancers respond differently to cetuximab. Chin J Cancer 2015, 34(9):384-393.
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