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张国伟评：小细胞肺癌？非小细胞肺癌？【35 under 35-病-077】

2017年08月20日

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！

CSCO-20周年.jpg 100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

问题：

思考1 该患者初始病理为小标本，初诊NSE升高，是否初始即存在两种克隆而不是腺癌发生转化？

思考2 NSCLC 的小细胞肺癌转化是获得性耐药的一个伴随表现还是耐药的根本原因之一？

思考3 该患者EGFR19exon del持续存在，结合目前合并TP53突变情况，下一步应对措施？

此病例共有1位入围选手点评：26-张国伟；病例提供作者为：34-贾友超。详情如下：

点评医生简介：26-张国伟

26-张国伟.png 点评内容分享：

一、这是一个非常有意思的病例，关键在于SCLC和腺癌成分的混合和转化。混有其他病理类型的SCLC称之为“Combined SCLC”, 即复合型小细胞肺癌，其中以混合腺癌成分者最多。当然这包括初始即存在的以及治疗后出现了压力选择性转化的。有两项大样本量的病例系列研究报道SCLC混有NSCLC成分的发生率分别为10%和2%【1、2】。究竟哪个发生率更接近真实恐怕难以获知，因为我们无法把所有的肿瘤组织都进行病理判定，永远都只能”以偏盖全“的去判断整体。所以，第一个问题其实是无法确证的，只能做出推测：从CT上看，该患者属于周围型肺癌伴双肺多发小结节，为典型的腺癌表现；从病史看，患者无吸烟史，而几乎所有的小细胞肺癌都与吸烟有关（当然无法排除二手烟）；唯一提示可能存在SCLC成分的是NSE升高，但临床中NSCLC患者NSE轻度升高是很常见的，况且该患者检出SCLC成分以后，NSE非但没有升高，反而稍有下降（如果SCLC是原有的SCLC克隆成分产生的，那么在该成分成为优势克隆后，SCLC应该上升）；在检出SCLC后，EGFR突变一直存在，这支持SCLC转化（此条详解见下一小节）。因此，我推测该患者的SCLC是TKI治疗之后转化而来的。

二、第二个问题比较复杂，我试着用以下6条把它说清楚。

1、SCLC转化在EGFR突变和野生型腺癌中都可能出现，但现有证据表明，经过TKI治疗的EGFR突变患者转化发生率更高：约在5%-14% [3]。

2、基因组学告诉我们，SCLC的主要驱动基因突变是抑癌基因TP53和RB1的失活，常见于腺癌的EGFR及KRAS突变很少见于SCLC [4]。

3、但从EGFR突变型肺腺癌转化来的SCLC不同，它们均保留了最初的EGFR突变 [5] ，同时几乎100%的出现了RB1的失活突变 [6]，提示RB1的失活是向SCLC转化的关键点（此条支持本例是TKI治疗后出现了转化）。

4、细胞起源上，我们以往认为SCLC均是起源于神经内分泌细胞。但基础研究显示，II型肺泡细胞同时具备形成SCLC和腺癌的潜能 [3]。

5、II型肺泡细胞形成腺癌还是SCLC取决于驱动基因的类型，如果出现了EGFR或KRAS突变（伴或不伴TP53失活），就形成腺癌；如果出现了RB1失活（伴或不伴TP53），就形成SCLC；而在已经形成腺癌以后，如果出现了RB1的失活则可以发生向SCLC的转化 [3]。

6、另一方面，EGFR的高表达和持续激活是II型肺泡细胞维持良好分化重要条件，当应用EGFR-TKI以后，EGFR通路被抑制、表达下调，一旦RB1突变出现，就出现向SCLC的转化；而如果出现了其他的获得性耐药途径，比如T790M突变，EGFR通路再次获得了上调和持续激活的能力，则不易再出现SCLC的转化 [3]。（4、5、6见下图）

屏幕快照 2017-08-21 上午7.18.29.png ^{Lancet Oncol 2015; 16: e165–72}

根据以上证据，我认为小细胞肺癌转化是TKI耐药的根本原因之一，它的本质也是出现了新的驱动基因突变，只是这种突变同时引起了病理类型的转化而已。此例最后的NSC未报告RB1，经与病例提供者沟通，该NGS是以血液检测，那么是Panel中不包括RB1？还是血检出现假阴性？抑或真的不存在？尚未可知。

三、

后续治疗方面，关于TP53目前没有可及的靶向药物，有研究显示TP53突变者PD-1单抗疗效较好，但本例转化为小细胞肺癌、同时合并EGFR突变，疗效尤未可知，且药物可及性也不足。后续建议化疗为主，可选择紫杉醇，可同时覆盖SCLC和NSCLC。虽然EGFR突变仍然存在，但病理类型已转化为SCLC，埃克替尼可不必再用。后续仍建议继续关注病理类型和基因突变状态，以指导下一步治疗。

病例提供作者简介：34-贾友超

34-贾友超.png 病例提供作者自评：

一、诊断与治疗：

本患者诊断为存在EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌，一线治疗选择EGFR -TKI符合国际国内指南，且取得了持续8个月PR的治疗效果。

口服EGFR-TKI 10个月之后病情进展（PD），为明确耐药机理，我们行第二次穿刺活检，病理提示复合性小细胞癌，基因检测仍保留Exon19 del突变。对于小细胞肺癌成分，我们给予标准EP方案化疗。同时，腺癌成分中仍存在原敏感突变位点，需继续给予EGFR-TKI持续抑制其信号通路。

再次PD后，第三次活检提示小细胞癌，给予小细胞肺癌二线化疗，继续保留EGFR-TKI。由于病情进展仍表现为左肺上叶局部病灶增大，给予放射性粒子植入治疗，符合肺癌局部进展的治疗原则。局部病灶接近CR，疗效持续7个月。

病情再次进展，表现为双肺转移灶明显增多，由于病变较小，再次穿刺失败。取初诊组织切片，结合外周血标本，行37个基因的二代测序，发现当初的敏感突变依然存在，且检测到TP53突变。关于下一步治疗，带给我们诸多思考。

二、思考：

1.本病例的最重要特征，是涉及EGFR-TKI耐药机制之一的小细胞肺癌转化。自从2006 年第一例应用EGFR-TKI 耐药出现小细胞转化的病例报道后已11年，陆续有不少类似病例报道。绝大多数耐药后的小细胞肺癌成分保留耐药前腺癌的EGFR 突变类型，提示这些小细胞肺癌是由肺腺癌转化而来。

通过细胞学研究[1]及从细胞分化癌变的起源[2、3]均可以证明肺腺癌细胞转化为小细胞肺癌。

Niederst 等[4]认为尽管与原发性小细胞肺癌类似，转化而来的小细胞肺癌普遍存在RB1 和TP53 基因失活。本患者发现TP53突变，也很可能存在RB1基因突变（因仅检测了37个基因）。支持腺癌向小细胞肺癌转化的现象。

2.由于存在EGFR-TKI 治疗有效的原发性小细胞肺癌，Chang 等[5]提出，NSCLC 的小细胞肺癌转化可能只是获得性耐药的一个伴随表现，而不是耐药的根本原因。

3.本患者是否初诊即为复合小细胞癌，还是后来发生的转化，不得而知。但临床工作中尽早发现这一耐药的发生是最切实的需求。出现耐药时的重复活检是金标准，本患者行四次肺穿刺活检，体现了我们规范化治疗的理念及患者较好的依从性。

4.由于小细胞肺癌的恶性程度高于腺癌，因此在出现小细胞肺癌转化后，优先选择针对小细胞肺癌的化疗方案。除非能够证实仅存在小细胞肺癌成分，否则在小细胞肺癌得到控制后，治疗策略仍需兼顾腺癌，例如保留原有EGFR-TKI，以及联合针对其他耐药突变的相应治疗。本病例即是如此。

由于未能发现新的敏感基因突变，对于下一步治疗，我们认为应主要针对小细胞肺癌，选择诸如含有紫杉类药物的化疗方案。后续治疗情况及转归，我们会持续关注。

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参考文献

以上所有点评参考文献略。

张国伟 评：小细胞肺癌？非小细胞肺癌？【35 under 35-病-077】

张国伟评：小细胞肺癌？非小细胞肺癌？【35 under 35-病-077】