【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者病史摘要
性别：女
年龄：63岁
主述：咳嗽两月
体能状态评分：PS评分0分
既往史：2年前“良性甲状腺结节”切除术，5年前“胆囊息肉”切除术，4年前“慢性胃炎”
家族史：父亲因“肺癌”去世
入院查体：神清，精神可，皮肤巩膜无黄染，颈部及锁骨上淋巴结未触及肿大，气管居中，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及肿大。
入院实验室检查：
1) 血常规检查：正常
2) 尿常规：正常
3) 便常规：正常
4) 肝、肾功能：白蛋白39.7g/L,余正常
5) 肿瘤标志物：CEA、CA199、CA125：cyfra21-1 3.67稍增高，CEA,AFP,CA199，CA125，SCC，CA153均正常
6) 血沉：正常
7) 结核T细胞检测：正常
影像学检查
2017-6-1胸部CT
入院前治疗史
无
入院诊断
患者入院诊断：两肺多发结节
入院后诊疗
1．请胸外科会诊：
患者两肺多发小结节（两肺共计13个小结节），有纯GGN，也有部分实性的GGN，最大的位于右肺下叶直径18mm，分布于不同的肺叶，手术难度较大，加上患者手术意愿不强，暂不行手术。
2．明确诊断：
（1）2017-6-6右下肺GGN行CT引导下经皮肺穿刺
（2）穿刺病理：腺癌
（3）穿刺组织分子病理：EGFR exon 19 del突变
3．治疗：
2017-6-11给予口服吉非替尼靶向治疗
EGFR-TKI治疗一月后随访
1．2017-7-11复查胸部CT对此2017-6-1胸部CT：右下肺主病灶明显缩小，其余结节有的变小，有的没有变化
2．后续治疗：继续口服吉非替尼治疗
问题:
1．该患者两肺多发结节，大部分为GGN，按照NCCN和国内的指南多推荐随访为主，该病人我们通过胸部CT提示肺癌可能性大，这时是选择随访还是进一步检查治疗呢？
2．多发肺结节的异质性，肿瘤的异质性？
3．该患者的后续治疗问题：是继续靶向治疗还是择机手术呢？
此病例共有2位入围选手点评，分别20-徐嵩、29-陈克终；病例提供作者为：76-刘红兵。详情如下：
点评医生简介：20-徐嵩
点评内容分享：
本病例点评
该病例影像学检查特征为双肺多发小结节(两肺共计 13 个小结节),部分为纯磨玻璃结节
(pure GGO),部分为亚实性磨玻璃结节 (semi-solid GGO),另有部分为实性结节(solid
nodule)。其中,最大结节为右肺下叶的 pure GGO,最大直径 1.8cm,行 CT 引导下经皮肺
穿刺确诊为腺癌,贴壁生长为主,分子病理为 EGFR exon 19 del 突变。其他小结节直径只有5mm 以下,难以通过穿刺定性。故当前临床诊断为右肺下叶腺癌(cT1bN0M0, AJCC 8thedition)。
如果笔者是首诊医师,会强烈建议患者接受手术治疗。但是考虑到双肺多发小结节,特别是 左上肺,左下肺和右上肺的 pure 和 semi-solid GGO,笔者均高度怀疑为低度恶性肿瘤(或 癌前病变),因此此患者可能诊断为多原发肺癌( multiple primary lung cancer,MPLC)。此外, 考虑到右下肺确诊肺腺癌的生长方式为贴壁为主,预后相对较好。因此, 在肺门和纵隔淋 巴结系统采样阴性的基础上,笔者会采用亚肺叶切除方式(解剖行肺段切除或楔形切除), 保证 R0 切除。这样尽可能保留正常肺组织,为将来其他同时或异时性的多原发肺癌手术治 疗做好准备。同时,按照2017肺结节Fleischner指南(Figure 1),6个月后复查CT,根据 双肺小结节变化情况再决定随访频率 [1]。如果在今后随访过程中,其他小结节有明显增大 或实性成分增多,则可组织 MDT 讨论,再次评估手术可行性,或者通过放疗或消融等方式 干预。但是,我们看到病例介绍中,患者在确诊肺癌后拒绝手术治疗,而是采用吉非替尼靶 向治疗。40 天后复查 CT 发现右下肺主病灶明显缩小,其余结节有的变小,有的没有变化。 如果此时对后续治疗进行 MDT 讨论,笔者仍继续建议手术治疗,理由和手术方式同上。
多原发肺癌(MPLC)的概念和治疗进展
随着高分辨率 CT 的广泛应用,越来越多肺部结节的病例出现,其中一部分具有 多发结节。肺部出现单发或多发结节,不代表一定是肿瘤。感染或间质性肺病等疾病也会形成肺部结节。具有丰富经验的临床医生会根据结节的大小,密度和边 缘等特征,火眼金睛的找出高度疑似恶性小结节,进行干预或严密的随访。其中,MPLC 是指在同一患者肺内同时或先后发生两个或两个以上原发性恶性肿瘤。 小于 6 个月称为同时性 MPLC,大于或等于 6 个 月 的 异 时 性 MPLC。吸 烟是 MPLC 最主要危险因素,而且 MPLC 具有家族遗传倾向,肿瘤家族史的肺 癌患者发生 MPLC 的概率明显高于无肿瘤家族史者[2]。MPLC 的诊断一般采用2013 年美国胸科医师协会( American College of Chest Physicians,ACCP)标准 (Figure 2)[3]。在最新的肺癌分期指南里对于 MPLC 的不同性质又进行了进一 步的划分(Figure 3)[4]。对于组织一致 MPLC 的起源有两种机制学说,1)单克 隆起源伴局部或区域性肺内播散和 2)致癌物损伤肺组织出现多发的独立的肿瘤[5]。有一些研究通过分子遗传学方法,检测基因突变和染色体等方法研究 MPLC起源,并鉴定肺内转移和多原发肺癌,未来可能用于临床诊断[2]。
虽然有各种临床指南,
真实世界中临床医生是如何处理 MPLC 的?近日美国梅奥诊所在JTO杂志发表了一项调查研究，将一例MPLC病例发送给6737位国际肺癌研究协会成员并收集治疗意见。63%受访者推荐手术。对于不推荐或拒
绝手术时,受访者通常会推荐患者接受放疗。大多数受访者选择 PET/CT 结合MRI 来排除远处转移,而且在放射学检查没有提示淋巴结转移的情况下,不会选
择支气管镜或纵隔镜进行分期[6]。这项调查显示,当前对于 MPLC 的治疗很大程度上受医生专业培训的影响,可能是由于缺乏高质量的治疗证据所致。
既然大多数临床医生对于 MPLC 首选手术治疗,那么 另外,对于出现在不同肺叶的 MPLC,胸科医生应该如何选择手术方式?日本学者2015年发表在Lung Cancer杂志的回顾性研究发现，1223 名接受了手术治疗 且明确病理诊断为非小细胞肺癌的肺部多发结节的患者中,其中有 67 名患者有 至少 1 个 GGO 病灶。在 67 名患者中,有 11 名接受了亚肺叶切除术,32 名接受 了肺叶切除术,19 名接受了肺叶+亚肺叶切除术,以及 4 名接受了双肺叶切除术。 以 GGO 为主病灶的 MPLC 患者 5 年生存率是 95.8%,以实性结节为主病灶的MPLC 患者 5 年生存率是 68% [7]。可以看出,手术切除对于 MPLC 患者的预后还是不错的。
结束语
虽然 CT 检查可以发现更多肺部多发结节,但是多发结节通常位于不同的肺叶, 且结节实性成分复杂,往往很难明确判断结节的性质,因此在临床上处理肺部多 发结节是一件非常头疼的事情。在目前缺乏高质量的循证医学治疗证据的时候, 持续和系统性 MDT 讨论对于肺部多发结节,特别是 MPLC 的治疗和预后具有十 分重要意义。
点评医生简介：29-陈克终
点评内容分享：
1.多发肺结节，尤其是多发磨玻璃样肺结节近年在临床越发常见，主要与体检的加强和影像学薄层CT的开展有关。尽管国际上包括美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国胸科医师学院（ACCP）、Fleischner影像学会等各学术组织均出版了相关的诊治指南1-7，但由于该病的多样性和个体化差异，且包括外科、呼吸内科、放疗科、肿瘤科等各科医生均可能首诊这类病人，故其临床诊治方案尚未达成一致。
既往的研究显示，病灶的大小，实性成分比例，以及随访期间的进展状况是磨玻璃样结节影响预后的主要因素，各项指南亦根据此三项特点制定了诊治规范。从外科干预的角度来看，2013年ACCP的指南建议对于大于15mm不纯GGO进行活检或手术2。同年的Fleischner影像学会指南认为，有突出病灶的多发GGNs，主要病变需在首次检查后3个月进行CT随访，如证实病灶仍然存在，建议对较大病灶进一步给予更积极的诊断和处理，尤其是对内部实性成分直径>5 mm的病灶1。而2017年新版的Fleischner指南，将外科干预的阈值增加到6mm。对于至少有1个结节直径>6mm的多发亚实性结节的患者，若3-6个月后仍然存在，则考虑多原发性腺癌。治疗决策依据该主要结节而定7。NCCN指南在2014年加入了对多发磨玻璃样结节的处理建议。对于大于5mm的磨玻璃结节（无论是否为纯磨玻璃结节），如果随访过程中变大或变实，则需考虑手术切除。而到了2017年则修订为，对于纯磨玻璃结节需直径在20mm以上的才考虑手术5。总体而言，指南对于磨玻璃样结节的外科处理近年来愈趋保守。
然而，也有专家认为，由于缺少足够的外科医生的参与，且各指南均未考虑外科手术及术后康复的进步对病人的影响，故指南对于外科治疗的效果有所低估。且由于亚裔人群公认的不同于西方人群的肺癌遗传学特点和生物学行为，这些指南是否适用于国人，尚待进一步探讨8。
综上，本病例CT显示的最大病灶为18mm的纯磨玻璃病灶，其余病灶未全部显示。如果严格遵照最新版本Fleischner指南，应该是首次检查后3-6个月后复查CT，如病灶无变化可以选择继续随访。然而由于国人对医学的认知以及社会文化等各方面因素，大部分国内医生和病人还是会选择更积极的处理方法。
2.现有的基于基因分析和更细化的综合病理评估的研究显示，多发磨玻璃样病灶多为独立的遗传克隆起源，属于多原发而非转移9-10。Wu等对30位多发磨玻璃结节的患者的每个结节进行了包括EGFR、KRAS、ALK等9个驱动基因的检测，结果发现，高达80%的病人的多发结节的基因突变均不一致，且这些患者手术切除后预后很好，证实这些磨玻璃结节更可能为多灶起源11。而对于实性结节合并多发磨玻璃样病灶的患者，以往一些学者认为属于肺癌的肺内转移。有研究分析了一个主要病灶合并数个纯磨玻璃样病灶的患者，通过合理的方式切除主要的病灶，并同时楔形切除其他的病灶，结果显示与单发肺癌的预后接近，亦提示这些多发的磨玻璃样病灶并不影响预后，并非肺内多发转移12-13。
因此，2016年国际肺癌研究协会（IASLC）将这类至少一个病灶怀疑为恶性的多发磨玻璃结节的病人归类为多灶磨玻璃/贴壁样肺癌（GG/L）13。它们虽然常多发，并可能间或出现新发的病灶，但很少出现淋巴结转移或远处转移，且手术切除的远期预后好于单发实性肺癌及多原发实性肺癌，因此属于彼此独立的遗传克隆起源，不能判定为肺癌肺内多发转移。
3.尽管磨玻璃样结节的EGFR敏感突变的比例可能更高14，但对于这些多灶起源的早期肺癌，目前还没有高质量的临床证据支持病人可以通过靶向治疗改善预后。另一方面，虽然磨玻璃结节的影像学表现与最终病理之间存在一定的联系，但并不绝对。研究显示，纯磨玻璃结节中也有一定比例（14-80%）的最终病理是浸润性腺癌，而实性成份大于50%的磨玻璃结节中，也有不少（0-85%）是浸润前病变15。因此，不能武断的认为纯磨玻璃结节都是原位腺癌、微浸润腺癌、或贴壁样生长腺癌。近年有研究报道腺癌的病理亚分型（微乳头型、实性型）16以及新的转移模式（STAS）17与预后明显相关，而这些信息只有对手术切除的完整标本进行分析才能获得。因此，尽管立体定向放疗或许是一种早期肺癌患者可选择的方案18，但由于放疗诊断依靠的穿刺小标本无法实现全面准确的病理分析进行预后评估，故放疗可能更多应用于那些位置过深，无法通过手术局部切除的病灶，而对预后起决定作用的主病灶，则还是首选手术治疗19。
至于手术的具体方式，上述的诊断性指南均涉及不多。基本原则是，最大限度切除肿瘤的同时最大限度保存肺功能和降低手术风险，但实际工作中受诊治医生临床经验、手术技术水平等主观因素影响，且多发磨玻璃结节病人本身的结节大小、位置等个体化差异也较大，故很难制定统一规范的标准。国内更多的临床中心选择的方式是，根据影像学表现和临床特点综合评估，切除可能影响预后的最主要病灶，首选局限性楔形切除或肺段切除。术中应尽可能切除同侧全部伴随病灶，因为需要警惕剩余的部分结节可能逐渐增长甚至出现侵袭性，待其增长后再次手术将是同一侧的二次手术，手术的难度将大大增加；对于位置过深的无法局部切除或病变过多无法完全切除的纯磨玻璃样病灶，可不进行外科切除而采取留置观察，密切随访。磨玻璃样病灶常质地较软，术中触诊困难，可于术前经皮穿刺微弹簧圈定位，以提高术中定位的准确性20。
综上，本病人下一步的治疗，从外科的观点，还是建议首选手术（楔形/肺段）切除右肺下叶的主病灶，术中对同侧可局部切除的病灶行同期切除。而对于对侧的病灶进行定期随访。
病例提供作者简介：76-刘红兵
病例提供作者自评：
无。
以上为【35 under 35】的观点，您怎么看？欢迎广大肿瘤医生在下方留言发表您的观点！
以上所有点评参考文献略。
苏公网安备32059002004080号
