【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
一、患者病史摘要
性别：男
年龄：55岁
主诉：咳嗽痰血3周
体能状态评分：0分
既往史：无殊。
家族史：无殊。
入院查体：
右侧颈部、锁骨上可及多发肿大淋巴结，质硬，固定，界限不清，直径约1-3cm。无压痛，局部皮温正常，皮肤无破溃。余查体未见明显异常。
入院实验室检查：
1) 血常规检查：白细胞计数16.7×10^9/L↑、红细胞4.29×10^12/L、血红蛋白132g/L、血小板计数410×10^9/L↑、中性粒细胞百分比79.2%↑。
2) 尿常规：未见明显异常。
3) 便常规：未见明显异常。
4) 肝、肾功能：白蛋白30.7g/L↓。肌酐52μmol/L。余未见明显异常。
5) 肿瘤标志物：CyFra21-1 9.6ng/mL↑。余未见明显异常。
二、活检
颈部淋巴结彩超：右侧颈部、锁骨上见多个低回声结节，颈部较大者约1.6*0.9cm，锁骨上较大者约2.9*1.7cm，边界可辨，内部回声不均，皮髓质分界清，彩色多普勒血流检查结节内血流信号不明显。左侧颈部、锁骨上未见明显肿大淋巴结。
穿刺活检病理：（右锁骨上淋巴结）纤维组织中见低分化腺癌浸润，结合病史及影像学检查，首先考虑肺腺癌转移。免疫组化结果：TTF-1 -，NapsinA -，CK7 弥漫+，CK20 弱+，CDX2 -，Smad4核弱+。
基因检测状态：EGFR Exon-21 L858R点突变（组织学检测，ARMS法）
三、影像学检查
入院时胸、腹、盆腔等影像学检查及CT/MRI片子
胸部CT:
右下肺见巨大肿块，大小74x59mm，周围见斑片影，邻近右肺多发支气管壁增厚，小叶间隔增粗，呈网格状改变，纵隔和右肺门多发淋巴结肿大，部分淋巴结融合成团块影，右侧锁骨上区多发淋巴结肿大。心包少量积液。右侧少量胸腔积液。CT肺动脉造影示右肺门肿大淋巴结包绕右肺门血管，受压狭窄，管腔内未见明显充盈缺损
影像学意见：
右下肺癌伴右肺广泛癌性淋巴管炎；纵隔内、右肺门、右侧锁骨上区多发淋巴结转移，右肺门血管包绕变窄；心包少量积液；右侧少量胸腔积液。
胸腔积液B超：少量积液，无法穿刺。
肝胆胰脾彩超：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏未见明显异常。
头颅磁共振：未见明显异常。
全身骨显像：未见明显异常。
气管镜检查：未见明显异常。
四、诊断
患者入院诊断：
右下肺低分化腺癌伴右锁骨上淋巴结淋巴结转移 cT4N3M0 IIIC期（IASLC 8th version）EGFR Exon-21 L858R点突变
五、一线治疗方案
方案组成：凯美纳（盐酸埃克替尼片）
开始时间：2017年03月29日
用法用量：125mg Tid po
六、一线治疗疗效评估—影像学检查
用药1个月后胸部CT：右下肺癌伴右肺癌性淋巴管炎、右肺门、纵隔、右侧锁骨上多发转移淋巴结，与前片大致相仿。
用药2个月后胸部CT：右下肺癌伴右肺广泛癌性淋巴管炎及右肺阻塞性气肿，较前略好转。纵隔内、右肺门、右侧锁骨上区多发淋巴结转移。
用药3个月后胸部CT：右下肺见巨大肿块，大小75x59mm，右下肺癌伴右肺广泛癌性淋巴管炎及右肺阻塞性气肿，较前略加重。纵隔内、右肺门、右侧锁骨上区多发淋巴结转移；右侧胸腔积液，较前增多。
七、一线治疗疗效评估——肿瘤标志物
其余肿瘤标志物均正常。
八、一线治疗疗效评估——概述
治疗一个月后：SD
治疗两个月后：SD
治疗三个月后：疗效评价？
九、问题
患者EGFR敏感突变，一线治疗3个月后，肺部病灶较前稍增大、胸腔积液增多，但患者目前无临床症状。下一步需完善的检查，治疗方案及选择该方案的依据分别是什么？
此病例共有1位入围选手点评，分别为18-王岩；病例提供作者为：5-姜龙。详情如下：
点评医生简介：18-王岩
点评内容分享：
对于初治的EGFR基因检测阳性的肺腺癌患者，选择靶向药物凯美纳是符合指南要求的。该病例有趣的地方在于，针对外显子-21 L858R点突变的靶向药物治疗后三个月，在短暂的两个月SD疗效评价之后，出现右下肺癌伴右肺广泛癌性淋巴管炎及右肺阻塞性气肿加重，胸腔积液较前增多，鳞癌标记物CyFra21-1在前两个月逐渐下降之后在第三个月发生反弹。这个现象值得我们在两个问题上提起注意：
1、本例肺腺癌免疫组化的结果如何解读？
我们知道，。常用的鉴别肺腺癌的指标为甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor -1, TTF-1）、新天冬氨酸蛋白酶 A（novel aspartic proteinase A, Napsin A） 和细胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）。TTF-1局限于肿瘤细胞的细胞核，而非细胞质或细胞膜，不存在反应性非肿瘤基质细胞或炎症细胞浸润。肺腺癌中TTF-1表达在75-85%，有文献报道TTF-1诊断肺腺癌的敏感性为60-89%，特异性为75-98%。而肺鳞癌中TTF-1通常为阴性，也有少量表达阳性，阳性比例在1-37%[1-3]。有文献报道Napsin A鉴别肺腺癌的敏感性比TTF-1更准确。大多数研究表明Napsin A在肺鳞癌中不表达，也有报道Napsin A肺鳞癌阳性率为12.5-26%[4-7]。本例TTF-1和Napsin A均为阴性。CK7在肺腺癌中具有高度敏感性，但肺鳞癌中也有阳性表达。本例中CK7弥漫+。研究表明 TTF-1可以通过调节细胞增殖与血管形成，促进肿瘤生长。TTF-1的表达与肿瘤的分化程度负相关[5]。有研究观察到分化较好的肺腺癌中Napsin A表达超过低分化的肺腺癌[8]。
2、穿刺活检所取得的病理如何评价？
综上所述，免疫组化结果未包含鉴别肺鳞癌的p63、p40、CK5/6等标记物，然而却有CyFra21-1连续三个月的变化图。这是不是作者有意“误导”我们做出“错误”的判断呢？我们知道肿瘤的异质性是肿瘤耐药和进展的一大原因。靶向药物在杀灭存在点突变靶点的癌细胞同时，又为无靶点的癌细胞清除了“竞争对手”。我们大胆假设在凯美纳治疗三个月后，再行淋巴结穿刺活检或行锁骨上淋巴结活检或EBUS-TBNA送病理，是否可明确诊断，并根据此次分子诊断结果给出治疗方案。
病例提供作者简介：5-姜龙
病例提供作者自评：
患者初诊时，采用组织学标本进行EGFR突变ARMS检测 [1]，发现EGFR敏感突变（Exon-21 L858R点突变），依据NCCN [2]及CSCO [1]指南，一线选择一代EFGR TKI治疗。ICOGEN研究 [3]，证实了在经治患者中Icotinib的地位。CONVINCE研究则在EGFR突变的中国晚期肺腺癌患者中，明确了Icotinib的一线治疗地位 [4]。基于中国临床肿瘤学会 （CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2017.V1）及中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识 [5]，本例选择Icotinib作为一线治疗药物。当然，除Gefitinib、Erlotinib、Afatinib可作为EGFR敏感突变患者的一线选择外 [6]，今年ASCO会议中，Tony Mok教授报道的ARCHER 1050研究 [7]；以及即将在WCLC会议上报道的III期FLAURA研究，也使得Dacomitinib及Osimertinib成为了一线治疗的潜在选择。本例患者治疗后第1、2个月时疗效评价稳定（SD），因此继续原方案治疗。
EFGR TKI治疗3个月后，①CT提示肺部病灶较前稍增大，但依据RECIST 1.1标准 [8]，靶病灶评估仍为疾病稳定。②CT同时提示患者胸腔积液明显增多。由于患者一线治疗前胸腔积液量少，胸腔B超提示无法穿刺。结合此时患者PS评分仍为0。因此，依据CALGB 30102研究结果 [9]，建议进行胸腔穿刺术，进行胸腔积液细胞学检查，条件允许，最好可制作蜡块 [1]。
如胸腔积液证实为恶性胸腔积液，除胸腔积液细胞蜡块常规病理检测外，同时再次进行驱动基因检测，条件允许，可行NGS [1]。治疗方面，参照J Natl Compr Canc Netw杂志发表的恶性胸腔积液最佳管理策略推荐 [9]，可考虑进行胸膜固定等局部治疗。全身治疗方面，应结合再次驱动基因检测结果制定治疗方案。①如仍检出EGFR敏感突变，结合患者疾病控制≥3个月、仅出现胸腔积液增加、无其他部位疾病进展、无临床症状。但出现非靶病灶（胸腔积液）进展，因此结合临床进展模式评估标准 [10]、以及发表于JAMA Oncology的II期ASPIRATION研究 [11]，推荐在局部治疗的前提下，可继续行原方案TKI治疗。②如再次活检可治疗驱动基因突变均为阴性（Pan-negative），则可行Check-point抑制剂治疗或化疗 [1,2]。鉴于III期IMPRESS研究中 [12]，EGFR TKI耐药患者接受化疗+原方案EGFR TKI相对于单纯化疗未改善患者生存，目前暂不推荐患者尝试在化疗的基础上联合原方案EGFR TKI继续治疗。③如再次驱动基因检测发现已出现获得性耐药（如T790M突变、MET扩增、或SCLC转化等），结合Osimertinib的AURA系列研究及其他耐药机制研究 [13-16]，应依据不同耐药机制，对治疗方案做相应调整。
如胸腔积液多次细胞学检测均提示胸腔积液为非恶性。则可继续应用原方案TKI治疗。同时积极明确胸腔积液病因（如阻塞性肺炎导致等），进而依据病因制定相应治疗方案 [2]。
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以上所有点评参考文献略。
苏公网安备32059002004080号
