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来那度胺可否为多发性骨髓瘤患者的维持治疗带来获益？

2017年08月01日

编译：李皓静

来源：肿瘤资讯

初诊的多发性骨髓瘤患者的一个治疗目标就是实现长期的疾病控制，多项研究表明，自体干细胞移植后序贯予以维持治疗能够延长患者的PFS。最近，一项Meta分析带我们来解读来那度胺在多发性骨髓瘤（MM）患者维持治疗中扮演的角色。

背景

在诱导治疗后，初诊的多发性骨髓瘤（NDMM）患者可以接受大剂量的马法兰及自体干细胞移植，但是自体干细胞移植并非治愈性的，多数患者最终都会经历疾病进展。延缓疾病进展发生的方法之一就是给予患者维持治疗。之前的研究表明，来那度胺显著延长了复发难治的MM患者的PFS及OS，来那度胺能够改变免疫应答方式，抑制MM细胞生长，适用于自体干细胞移植后的维持治疗。多项随机临床实验的研究结果显示， NDMM经自体干细胞移植的患者，与安慰剂或继续观察相比，后续接受来那度胺维持治疗能够显著延长患者的无进展生存时间（PFS）。所有的研究都将PFS作为主要研究终点，meta分析能够让我们更好的理解来那度胺用于维持治疗所发挥的作用。

患者和方法

这项meta分析的患者和数据主要来源于3个临床实验（Cancer and Leukemia Group B 100104, Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto RV-MM-PI-209, 和 Intergroupe Francophone du Mye ́lome 2005-02），纳入的研究均符合以下条件：研究对象为接受自体干细胞移植的MM患者，后续接受来那度胺维持治疗，并与安慰剂组对照疗效，可获得患者临床数据，且可通过数据库锁定患者以进行疗效对比分析。

结果

共有1208名患者纳入研究，来那度胺维持组为605例，安慰剂组或观察组为603例。入组人群包括随机分配来那度胺与安慰剂或观察并且接受HDM或ASCT的所有患者，无论是否接受维持治疗。截至2015年3月1日，所有存活患者的中位随访时间为79.5个月（范围为0.0〜114.3个月）。ISS分期、细胞遗传学和肾脏功能，有利于安慰剂组或观察组，其他统计学特征两组均基本平衡（P<0.01;表1）。中位年龄约58岁。数据补充资料中提供有关ASCT后和维持治疗前患者人口统计学和疾病评估的其他细节。维持治疗持续时间受CALGB研究中的治疗策略变化的影响（允许在PD之前从安慰剂到来那度胺的交叉）和IFM研究影响（停止在没有PD的119名患者中进行维持）。维生素治疗持续时间列在下表中。

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表：维持治疗时间

在这项荟萃分析中，可观察到来那度胺维持与安慰剂或观察结果相比能够显着改善PFS。来那度胺组中位PFS时间为52.8个月，安慰剂组或观察组为23.5个月。来那度胺维持与安慰剂或观察相比，进展或死亡风险降低了52％（HR，0.48; 95％CI，0.41至0.55;图1A）。在纳入分析的三项研究及其各亚组之间，这种结果也得到了体现（图1B和图1C）。

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图1：在汇总三项研究的meta分析、每项研究中及各个亚组中均可发现：来那度胺能够显著延长患者的PFS

截至2015年3月1日，共有490人死亡。在来那度胺维持组中未达到中位OS，安慰剂组或观察组为86.0个月（HR为0.75; 95％CI为0.63〜0.90; P = 0.001），差异有统计学意义。

中位PFS2为73.3个月，来那度胺维持治疗、安慰剂组或观察组为56.7个月（HR为0.72; 95％CI为0.62〜0.84; Data Supplement）。与安慰剂或观察相比，来那度胺将PFS2事件（二线治疗或死亡发展）发生的风险降低了28％。所有研究中的PFS2 HRs倾向于来那度胺维持与安慰剂或观察。

二线治疗

来那度胺维持与安慰剂或观察相比，推迟了需接受二线抗骨髓瘤治疗的时间。来那度胺维持组仅有52.6％接受了二线治疗，对照组及安慰剂组为70.8％。安慰剂或观察组中最常见的二线抗骨髓瘤治疗方案为来那度胺（27.9％），维持治疗组中为硼替佐米（19.5％）。

讨论

在本报告中分析的3项研究中均显示：在接受了诱导治疗及自体干细胞移植的MM患者中，来那度胺维持与安慰剂相比明显改善了患者的PFS。本研究未提供给OS，仅有一项临床研究（CALGB试验）显示，来那度胺维持治疗使OS明显改善。由于在两项试验（CALGB和IFM试验）中报道了来那度胺维持与安慰剂相比，第二原发恶性肿瘤的发生率增加，因此了解接受诱导治疗及自体干细胞移植的MM患者长期接受来那度胺维持的风险和益处很重要。

来那度胺维持治疗与安慰剂观察相比，有29.3个月的PFS改善。在每项研究中，尽管不同的剂量方案（CALGB和IFM的28天方案中给药时间为的第1至28天，GIMEMA的28天方案给药时间为第1至21天），每项研究中来那度胺维持治疗观察到的PFS改善是相似的。来自骨髓瘤XI试验中，在自体干细胞移植后使用来那度胺维持与观察相比，在28天中给药21天治疗的治疗方案，证实了类似的PFS改善。

3项研究中维持治疗时间长度存在差异。 IFM研究以约2年的治疗时间停止来那度胺维持治疗。IFM研究中，在不进展的情况下停止来那度胺维持（n = 119）的患者平均维持时间为3.3年。 CALGB和GIMEMA研究的平均持续时间分别为2.5年和3年。因此，IFM研究中，来那度胺维持治疗超过4年的患者比例较小。这些持续时间差异可能影响PFS，OS和PFS2的改善程度。最近的回顾性分析显示，在NDMM患者接受自体干细胞移植后，来那度胺维持治疗的时间与OS的长度之间存在相关性。未来的研究设计可以评估不同长度的维持治疗对OS的影响。

在这一分析中，与安慰剂或观察相比，来那度胺维持患者中，第二原发恶性肿瘤发生率较高。 79.5个月的中位随访时间后，患者在疾病进展前出现血液肿瘤和实体肿瘤的概率分别为5.3％和5.8％。这些结果与既往相关临床研究结果相当，分别显示血液和实体肿瘤的5年发病率分别为3.1％和3.8％。接受来那度胺治疗的患者发生第二原发恶性肿瘤的几率较对照组高，而疾病发生进展的几率较对照组低，安慰剂及观察组中疾病进展风险大于维持治疗组发生第二恶性肿瘤的风险。

NDMM患者的一个重要治疗目标是实现和维持缓解获得长期的疾病控制。自体干细胞移植后的维持治疗是实现长期疾病控制的有效方法，可以延缓复发，推迟二线治疗，延长生存期。以前发表的meta分析显示，维持治疗在移植患者中都能改善PFS而不是OS。该研究证明了来那度胺维持治疗的统计学意义和临床意义上的改善。了解自体干细胞移植后最小残留障碍检测和免疫重建的作用，将早期终点替代长期临床结局，可以使我们进一步优化临床策略，改善患者生存。

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参考文献

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.72.6679

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