Abstract 7000：momelotinib （MMB）对比芦可替尼（RUX）治疗JAK 抑制剂（JAKi）初治的骨髓纤维化（MF）患者的3期临床研究
背景：在早期的临床试验中，口服的JAKi显示可以缩小脾脏体积，改善疾病相关症状以及降低MF的患者的红细胞输注需求。该研究的目的是为了证实MMB在缩小脾脏体积和改善疾病相关症状症状方面不劣于RUX，而在降低输血需求方面优于RUX。
方法：研究入组标准：IPSS高危、中危2或有症状的中危1的患者；脾脏肋下5cm以上；血小板计数>50K/ul；无2级以上的周围神经病变（PN）。患者根据输血依赖性和血小板计数进行了分层 （<100， 100-200 和>200 K/ul）。所有的患者按照1：1的比例随机接受 MMB 200mg qd 联合 RUX安慰剂 或RUX 20 mg bid联合MMB安慰剂的治疗，治疗时间为24周（双盲期），随后所有患者接受非盲的MMB的治疗。评估项目包括：MRI测定的脾脏体积，患者通过改良的MPN-SAF总症状积分（TSS）报告的症状。主要研究终点是24周时的脾脏缓解率（SRR；较基线脾脏体积缩小35%以上）：次要研究终点包括24周时：TSS反应率（较基线下降50%以上）、输血依赖、输血非依赖、输血负荷。
结果：随机到MMB组和随机到RUX组的患者分别有81%（175/215）和93%（201/217）的患者完成了24周的双盲期治疗。治疗效果如表1所示，在双盲期MMB组最常见的3级以上不良反应是血小板减少（7%）和贫血（6%），RUX组最常见的3级以上不良反应是贫血（23%），血小板减少（5%）和中性粒细胞减少（5%）。在MMB组，3级以上的感染的发生率为7%，而RUX组3级以上感染的发生率为3%。在MMB组中，22例患者（10%）需要对紧急出现的PN进行治疗（均<=2级），而在RUX组中为10例患者（9例<=2级，1例为3级），没有一例患者因为PN而停止使用研究药物。总体上来讲，在双盲期中，MMB组中有13%的患者因不良反应停止用药，而RUX组中6%的患者因不良反应停止用药。
结论：在未接受过JAKi治疗的MF患者，24周的MMB在缩脾方面的效果不劣于芦可替尼，但疾病症状控制不及芦可替尼。但MMB的应用可以显著降低输血需求。临床试验信息：NCT01969838.
表1. MMB与RUX的疗效对比
a. 非劣性检测，提示缩脾方面MMB不差于RUX，而症状控制差于RUX
b. 检测MMB是否具有优势，证实MMB在提高输血非依赖性，降低输血依赖，降低输血负荷方面均具有显著优势。
Abstract 7001：momelotinib （MMB）对比最佳可选治疗（BAT）治疗曾接受芦可替尼（RUX）治疗的骨髓纤维化（MF）患者
背景：在早期的临床试验中，口服的JAK抑制剂显示可以缩小脾脏体积，改善疾病相关症状以及降低MF的患者的红细胞输注需求。该研究的目的是为了证实，在用药24周时，在曾经接受过RUX治疗的患者中，MMB在缩小脾脏体积、改善疾病相关症状、降低输血需求方面优于BAT。
方法：研究的入组标准为：原发性MF或者PV/ET后的MF；DIPSS高危，中危2，或中危1伴有症状的患者；接受过4周以上的卢索替尼治疗但仍需输血或者因为3级以上的血小板减少、贫血或出血中的至少一项将药物减量至20mg BID以下的患者；脾脏肋下5cm以上；无2级以上的周围神经病变。研究根据输血依赖性和基线的TSS（改良的MPN-SAF总症状积分）<18或>=18进行分层。所有患者按照2:1的比例接受非盲的MMB 200mg QD治疗或BAT。评估项目包括：MRI测定的脾脏体积，患者通过TSS电子日志报告的疾病相关症状。主要研究终点是脾脏缓解率（SRR；较基线脾脏体积缩小35%以上）：次要研究终点包括24周时：TSS反应率（TSS RR，较基线下降50%以上）、输血负荷、输血依赖（TI）、输血非依赖（TD）。
结果：MMB组和BAT组分别有70%（73/104）和77%（40/52）的患者完成了24周的治疗。BAT中88%的患者接受了RUX的治疗，27%的患者接受的为RUN联合其他药物的治疗。两组方法的疗效如表所示。在MMB组最常见的3级以上的不良反应为贫血（13%）和血小板减少（7%）；在BAT组，最常见的3级以上的不良反应为贫血（13%），血小板减少（6%）和腹痛（6%），在MMB组，11例（11%）患者出现了治疗相关的周围神经毒性，在BAT组没有出现周围神经毒性。
结论：在曾接受RUX治疗的MF患者，24周MMB治疗在SRR方面不优于BAT，但是显著改善了疾病相关症状、降低了输血依赖性。临床试验信息：NCT02101268.
表2. MMB与BAT的疗效对比
Abstract 7002：伯舒替尼（BOS）对比伊马替尼（IM）治疗初诊的慢性髓细胞白血病（CML）：BFORE试验的初步结果
背景：BOS是一种强效的SRC/ABL酪氨酸激酶的双重抑制剂，用于治疗耐药的或者现有治疗不能耐受的Ph+ CML。这项研究对比了BOS与IM一线治疗慢性期（CP）CML的有效性和安全性。
方法：在这项正在进行的，多国的，3期的开放标签的临床研究中，536例患者按1:1的比例随机接受BOS 400mg QD（n=268）或IM 400mg QD （n=268 [3例未治疗]）。研究者在487例意向治疗（intent-to-treat，ITT）的患者中进行了进行了分析，疗效指标为e13a2/e14a2转录本的变化。
结果：在>=12个月的随访后，BOS和IM组分别仍有78%和73.2%的患者在接受治疗，中位治疗时长分别为14.1个月和13.8个月。在12个月时，BOS组的主要分子学缓解（MMR）（主要的研究终点）率显著高于IM组（47.2% vs. 36.9%; p=0.02），且BOS组至MMR的时间显著较短（HR 1.34；p<0.02）；此外，BOS组12个月时完全细胞遗传学缓解（CCyR）也要显著高于IM组（77.2% vs 66.4%），BOS组至CCyR的时间显著亦显著较短（HR 1.38；P<=0.001）。在3个月时取得BCR-ABLIS <=10%（75.2% vs 57.3%），12个月时的MR4（20.7% vs 12%）与MR4.5（8.1% vs 3.3%）方面，BOS组都要显著优于IM组（p值均<0.025）。BOS组与IM组中分别有1例和4例患者因进展为加速期或发生急变而停止治疗，在BOS组末次用药28天未出现死亡病例而IM组中有4例死亡。安全性数据与既往所知BOS与IM的安全性数据一致。BOS组与IM组中分别有12.7%和8.7%的患者因药物相关毒性反应而停止治疗。BOS组中，3级以上的腹泻（7.8% vs 0.8%），ALT（19% vs 1.5%）与AST（9.7% vs 1.9%）升高更为常见。心血管、周围血管、脑血管不良事件并不常见（3%，1.5% 和 0% BOS vs 0.4%， 1.1% and 0.4% IM；3级以上: 1.5%， 0% 和 0% vs 0%， 0% 和 0.4%）。
结论：接受BOS治疗的患者在12个月时MMR和CCyR的比例显著高于接受IM治疗的患者，取得缓解的速度也要显著快于接受IM治疗的患者。但是BOS所引起的胃肠道不良反应与转氨酶升高更为常见。研究结果表明，BOS可作为一线治疗初诊CP CML的一个重要选择。临床试验信息：NCT02130557.
Abstract 7003：gilteritinib治疗取得的深度分子学缓解显著提高了FLT3突变的复发难治的急性髓细胞白血病的生存
背景：gilteritinib是一种高度选择性的FLT3/AXL抑制剂，在CHRYSALIS I/II 临床试验中（NCT02014558），gilteritinib在FLT3突变 （FLT3mut+）的难治复发（R/R）的AML患者中显示出抗白血病的疗效，特别是在剂量超过80mg/d的情况下。
方法：18岁以上的FLT3mut+的患者接受120或200 mg/d gilteritinib的治疗，利用基线的骨髓穿刺标本与用药后>=1个时间点的标本进行分子学缓解评估。使用120或200 mg/d剂量的原因是其可以产生持续的强有效的FLT3抑制，并具有很高的临床缓解率。通过二代测序的方法来进行FLT3-ITD与FLT定量以评估分子学缓解。使用Kaplan-Meier估计的Cox生存模型确定了FLT3-ITD/总FLT（ITD信号比值）阈值为10-2。
结果：在147例接受120或200 mg/d gilteritinib的FLT3-ITD mut+的患者中，共有80例患者纳入了分析。在80例患者中，55%的患者取得了不同程度的缓解，20例（25%）患者的ITD信号比值<=10-2，在这20例患者中，18例患者的比值<=10-3（主要分子学缓解[MMR]），13例患者的比值<=10-4（微小残留病[MRD]阴性）。取得最小信号比值的中位时间为54天，在ITD信号比例<10-2的患者中，80%的患者取得形态学的完全缓解。ITD信号比值<=10-2，取得MMR或者MRD阴性的患者，与其他患者相比具有更长的中位生存（表格）。
结论： FLT3-ITDmut+ R/R AML接受gilteritinib取得分子缓解与临床缓解及生存的提高显著相关。该研究首次证明AML中使用FLT3抑制剂可以取得分子学缓解，该研究表明ITD信号比值可以预测gilteritinib是否具有持续的临床疗效。临床试验
信息: NCT02014558。
表3.不同组间的生存对比
Abstract 7004: Enasidenib治疗IDH2突变的难治复发的急性髓细胞白血病（R/R AML）：一期剂量爬坡试验和扩展研究结果
背景：8-15%的AML患者具有IDH2突变（mIDH2）。mIDH2合成一种致癌的代谢产物，2-羟基戊二酸（2-HG），2-HG导致了DNA和组蛋白的高甲基化，阻断了髓系分化。Enasidenib（AG-221）是一种口服的，选择性的mIDH2蛋白的小分子抑制剂。
方法：该1/2期临床研究评估了enasidenib的在mIDH2髓系肿瘤中的最大耐受剂量（MTD）、药代学、药动学数据、安全性以及临床效果。研究报道了1期试验和扩展研究中所有R/R AML患者的安全性和有效性。
结果：共有239例患者接受enasidenib，在剂量爬坡试验（n=113）中，每天650mg的剂量并未达到MTD。 在接受<100mg/d，100mg/d以及>100mg/d的患者中，2HG较基线下降幅度的中位值分别为92%，90%与93%。基于药代/药动以及有效性的数据100mg QD被确定为扩展研究（n=126）的剂量，enasidenib使用的中位疗程数为5（1-25）。3-4级药物相关的不良反应包括间接胆红素升高（12%）、IDH抑制剂相关的分化综合征（例如，维甲酸综合征；7%）。对于R/R AML患者，总的有效率（ORR）为40.3%，包括34例（19.3%）取得完全缓解（CR；见表格）。取得缓解与细胞分化显著相关，通常没有血细胞增生不良的表现。R/R AML的中位生存（OS）为9.3个月，对于取得CR的患者，中位OS为19.7个月。对于之前接受过>=2种方案的AML患者（n=94；53%），中位OS为8.0个月。
结论：enasidenib的耐受性良好，能够诱导CR。在原方案治疗失败的AML中可以取得大于9个月的中位生存。诱导原始细胞分化并且没有细胞毒性是enasidenib临床有效的关键。临床试验信息：NCT01915498。
表4.enasidenib的疗效数据
Abstract 7005：体细胞突变清除的不同模式与AML临床预后的相关性
背景：完全缓解（CR）时体细胞突变的持续检出与AML患者的不良预后相关。
方法：本研究中，研究者研究了95例接受一线诱导方案治疗并取得CR的AML患者。研究者通过靶向捕获测序的方法对治疗前与骨髓CR时的标本进行295个基因的测序（平均深度 280×）。研究者定义基于变异等位基因频率（VAF）定义了3个水平的突变清除：MC2.5，突变VAF<2.5%；MC1.0，突变VAF<1.0%；完全的突变清除（CMC）。
结果：在治疗前的标本中，研究者在87（92%）例标本中，检测到了78个基因的597个突变。 在配对的骨髓CR标本中，62（10%）个突变的VAF>=2.5%，而82（14%）个突变的VAF>=1%，相对应的，43 （49%），34 （39%）和 30 （34%）的患者取得了MC2.5，MC1.0和CMC。表1显示了基于突变和通路的不同突变清除（MC）的模式。与克隆性造血（CHIP）、DNA甲基化以及剪切通路有关的基因MC率较低，而转录因子或酪氨酸激酶相关的基因MC率较高。取得MC 1.0 （中位 31.2 vs. 12.5月， P =0.04）和CMC （31.2 vs. 12.5月， P = 0.049）的患者有着更好的无复发生存（RFS）。
结论：CR标本中 CHIP、DNA甲基化以及剪切通路有关的基因持续存在，提示这些突变在白血病发病前即存在。深度MC的患者有着更好的RFS，体细胞突变清除的检测能够用于AML的预后判断。
Abstract 7006：异基因造血干细胞移植（alloHCT）治疗HIV感染的血液肿瘤：血液与骨髓移植网络（BMTCTN0903）/AIDS恶性肿瘤协作组（AMC-080）试验
背景：在HIV患者中进行alloHCT被认为存在风险，主要是可能出现致死性的感染。研究者首次在一个多中心的前瞻性的研究中，评估了alloHCT的可行性和安全性。
方法：研究的主要研究终点是100天的无复发死亡率（NRM）。入组的患者为：抗病毒药物治疗有效的HIV感染患者；年龄>=15岁；脏器功能正常；取得首次CR后的急性髓细胞白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL），高危的骨髓增生异常综合征（MDS），或者霍奇金（HL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）；具有8/8 HLA位点相合的相关供者或至少7/8 HLA位点相合的无关供者。所有患者接受清髓方案（MA）或者减低预处理强度（RI）的方案。在1年时检测不到HIV RNA的患者，使用其CD4细胞进行HIV生长试验（VOA）。
结果：在2012年5月至2015年12月期间，共有17患者进行了alloHCT，所有患者均为男性，其中白种人为11例，非洲裔美国人为3例，其他/未知占3例。中位年龄为47岁（25-64）。相关的血液肿瘤为AML（9），ALL（2），MDS（2），HL（1）和NHL（3）。中位CD4 T细胞的数值为224 （55-833）。8例患者接受MA、9例患者接受RI作为预处理方案。在100天时，无NRM的出现，13例患者处于CR，4例患者出现复发或进展。8例患者取得了完全嵌合。累计的II-IV级的移植物抗宿主反应（GHVD）发生率为41% （95%CI：18%-64%）。6个月时的OS率为82% （95% CI 55%-94%），9例患者取得完全嵌合。在1年时，OS率为57% （95% CI：31%-77%）。8例患者死亡，5例患者由于疾病进展或复发，1例由于急性的GVHD，1例死于成人呼吸窘迫综合征，1例死于肝衰竭。在混合嵌合的3例患者中，2例患者经VOA检测仍存在HIV感染；而在2例完全嵌合的患者中，VOA检测未能检测到HIV感染。存活的患者中位随访时间为24个月（7-27个月）。
结论：接受MA或RI alloHCT的伴HIV感染的血液肿瘤患者在100天时未出现NRM，在1年时未出现感染相关死亡。在符合标准的前提下，alloHCT可以作为HIV感染血液肿瘤患者的标准治疗。临床试验信息：NCT01410344。
Abstract 7007：奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin， InO）对比传统化疗（C）治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）：影响异基因造血干细胞移植（HSCT）结局的预后因素
背景：在3期的INO-VATE（NCT01564784； Kantarjian NEJM 2016）的临床试验中，InO治疗R/R ALL相比与C取得了更好的完全缓解（CR）/CR伴不完全血液学恢复（CRi）；相比C，接受InO治疗的患者中，更多的患者接受了序贯的HSCT （41% [45/109] vs 11% [12/109]； P<0.001）。本研究描述了影响接受HSCT后结局的因素。
方法：研究的所有的数据均已发表，利用多因素Cox回归模型进行无复发死亡（NRM）和总生存（OS）的多因素分析。
结果：截止 2016年3月8日，326例患者中共有108例患者接受了异基因HSCT（InO：77；C：n=31）。除InO组的血小板要低于C组之外，InO与C组之间的基线特征相似。InO组相比C组，更多的患者取得了微小残留病阴性（MRDneg：71% vs 26%；p<0.0001）。在InO组中，在HSCT前接受其他方案治疗的比例于C组相比显著较低（14% vs 55%， P<0.0001）。InO组相比于C组，1年时（36% [95% CI 26–47] v 20% [8–36]）和2年时（39%[27–51] v 31% [13–51]）的非复发死亡率较高，但1年（23% [15–33] v 29% [13–48]）与2年（33% [22–44] v 46% [24–65]） 时的疾病复发率显著较低。 两组患者在HSCT之后的生存无显著差异。但是，生存曲线表明，15个月前后两组的生存率之间的差异发生了显著变化（1 年， 44% [95% CI 33–55] v 65% [44–79]；2年， 39% [28–50] v 34% [15–54]）。在InO组中，5例患者出现了致死性的肝静脉闭塞病（VOD）（在HSCT后100天之内），C组患者内没有出现此类病例。多因素分析显示，移植方案中不包含两种烷化剂和塞替派与较低的NRM与HSCT后较好的生存相关。
结论：与C相比，接受InO的R/R ALL序贯 HSCT的患者中取得CR/CRi伴MRD阴性患者较高。尽管在InO组中，NRM与致死性VOD的患者较高，InO的患者能够取得长期生存。在之前接受过InO治疗的患者中，应该避免使用含有两种烷化剂特别是含塞替派的方案，以此来降低NRM及提高HSCT后的OS。临床试验信息：NCT01564784.
Abstract 7008：CD19 CAR（19-28z） T-细胞治疗成人复发B-ALL取得长期生存
背景：CD19特异的CAR-T细胞治疗复发的B-ALL患者取得很高的初始缓解率。然而，决定是否能够取得持久临床缓解的临床特征仍不清楚。因此，研究者报道了19-28z CAR T细胞治疗复发B-ALL的I期临床试验结果（NCT01044069），试图确定与长期生存和较低毒性相关的因素。
方法： 在接受预处理治疗后，复发的成人B-ALL患者接受自体CAR-T细胞回输。在T细胞回输之前，通过骨髓活检来评估疾病负荷。原始细胞<5%的患者被归为微小残留病（MRD）组，而原始细胞>=5%的患者形态学病变组（morphologic disease cohort）。在T细胞回输后4周时进行疗效评估。中位随访时间为18个月 （范围， 0.2-57.3）。
结果：51例患者接受了CAR-T细胞治疗，20例患者处于MRD状态而31例处于形态学病变状态。 两组患者接受CAR-T治疗后的完全缓解（CR）率相当（95%与77%）。但是，在取得MRD阴性CR的42例患者中，MRD组与形态学病变组在无事件生存（中位：未达到， 95% CI : 4.2-未达到； vs 6.3个月， 95% CI， 4.8-9.0；） （p = 0.0005） 和总生存（中位：未达到， 95% CI ：15.3-未达到； vs 中位 17个月，95% CI， 8.5 – 36.2； ）（p = 0.0189）。在两组患者中，随后的异基因HSCT均未能提高生存（p=0.8）。MRD组出现的严重的细胞因子释放综合征和神经毒性更低，这两种毒副反应的出现均与CAR T细胞扩增的峰值相关（p = 0.0326与 p = 0.0001）。
结论：尽管两组患者在CAR-T治疗取得的CR率方面没有显著差异，但是CAR-T细胞治疗前较低的疾病负荷与CAR-T 细胞治疗的持续缓解和较长的生存相关，同时，异基因移植似乎并不能提高CAR-T 细胞治疗的疗效。该研究强烈支持，应在B-ALL形态学复发之前使用CD19 CAR T细胞治疗。临床试验信息：NCT1044069。
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