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HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗中双重抗HER2治疗时的心脏安全性

2017年04月03日

编译：peng wei

来源：肿瘤资讯

曲妥珠单抗和pertuzumab（帕妥珠单抗）已获批用于治疗HER2阳性的乳腺癌，但是目前缺少心脏安全性的数据。57名患者接受AC→THP（阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案治疗HER2阳性的乳腺癌。研究结果表明，在阿霉素为主的化疗方案后予以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗不会增加心脏毒性。

介绍：

20%-25%的原发浸润性乳腺癌会有HER2（人表皮生长因子受体2）的过度表达。HER2过度表达代表侵袭性越大，预后越差。4个III期随机研究结果提示在新辅助治疗时使用trastuzumab（曲妥珠单抗）联合化疗可以明显改善早期乳腺癌患者的预后。NOAH研究提示在新辅助化疗中加入曲妥珠单抗可以改善EFS（无病生存）和OS（总生存）。在NeoSphere和TRYPHAENA研究中，同时使用曲妥珠单抗和pertuzumab（帕妥珠单抗）可以进一步改善病理完全缓解率。

心脏毒性，主要表现在LVEF（左心室射血分数）的明显下降伴或不伴心衰，是曲妥珠单抗的一个主要的不良反应，尤其是在联合使用蒽环类化疗药物时。在使用曲妥珠单抗的新辅助治疗中严重心力衰竭率（纽约心脏协会NYHA III/IV级）为0.5%-4.1%。目前有一个忧虑：双重抗HER2治疗后心脏毒性会增加，而且会影响心肌细胞的生长、修复和存活。早前的研究已经证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合以紫杉类为基础的化疗治疗HER2阳性的转移乳腺癌患者心脏安全性。在TRYPHAENA研究中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合以蒽环类为基础的化疗方案的耐受性也可。NCCN（美国国立综合癌症网络）采纳的广泛用于HER2阳性乳腺癌的辅助和新辅助治疗方案--以阿霉素为基础的治疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在心脏安全性方面尚无文献报道。在此，我们报道了AC→THP（阿霉素，环磷酰胺+紫杉醇，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗）作为新辅助化疗方案治疗HER2阳性的乳腺癌患者的心脏安全性数据，之后并随访至治疗结束后1年。

研究方法：

研究人群为2013年9月1日至2015年3月1日确诊的早期乳腺癌患者。HER2状态评定：免疫组化评分（3+）或荧光原位杂交≥2.0.具体化疗方案为A 60mg/m2+C 600mg/m2 （每两周1次，四周期），接下来紫杉醇 80mg/m2（每周一次，12周期），同时予以曲妥珠单抗（首剂量8mg/kg,接下来6mg/kg,每三周一次）+帕妥珠单抗（首剂量840mg,接下来420mg，每三周一次）。

根据患者的人口统计，肿瘤特征，治疗细节和心血管合并症（如高血压，糖尿病，高脂血症，冠状动脉疾病）进行回顾性分析。根据临床检查和影像学检查，确定初步临床分期。根据超声心动图、心脏MRI等评估LVEF。主要终点是心脏事件（心衰NYHA III/IV级或心脏死亡）。次要终点是LVEF 明显下降而未出现严重心衰。每位患者均随访至完成治疗后或中断曲妥珠单抗治疗后1年。

研究结果：

总共有66名患者接受了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗。57名患者的结果可以评估。中位年龄为46岁。AC的中位治疗次数为4周期，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的中位治疗次数为6周期.新辅助治疗后患者予以手术治疗，29名接受了肿块切除术，28名接受了根治术。有8名患者未完成全部的治疗：2名出现心衰NYHA III/IV级，2名出现无症状的LVEF下降，1名出现心脏不良事件，1名患者拒绝，1名医生建议退出，1名失访。患者基本特征见表1.

表1：患者基线特征。

图片4.png

心功能变化：所有患者治疗前LVEF均正常。治疗前后中位LVEF为65%和64%。3，6，9，12月时中位LVEF分别为60%，60%，61%和58%（见图1，表2）.

图1：治疗过程中LVEF变化。

图片5.png 表2：新辅助及辅助治疗期间LVEF总体变化。

图片6.png 原发性和继发性心脏事件：在57名患者中，2名出现NYHA III/IV级心衰（见表3），无心源性死亡。第一名为64岁既往使用ARB（血管紧张素受体拮抗剂）的高血压患者。在治疗开始后9月未进行LVEF评估，直到因气促而住院。超声心动图显示严重左心室收缩功能不全（LVEF 25%），停止使用曲妥珠单抗及帕妥珠单抗。在停止抗HER2治疗后6月，患者因增加ARB剂量及开始服用β阻剂，LVEF恢复至42%。第二名为63岁但未治疗的高血压患者。在接受曲妥珠单抗后4.5月，患者LVEF降至47%，且伴有气促。予以β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂治疗。但是LVEF进一步下降，以致需要住院治疗，故停止曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。评估后发现，出现该类症状的原因是蒽环类药物导致。

关于继发性心脏终点，7名出现LVEF明显下降：6名LVEF下降≥10%，1名下降≥16%（该名患者继续予以靶向治疗）.

表3：心脏事件。

图片7.png 讨论：

目前研究发现，剂量密集型化疗方案AC→T+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的抗HER2治疗心脏耐受性可。严重心力衰竭（NYHA分级III / IV）和LVEF显著下降的发生率与早前的蒽环类+曲妥珠单抗研究的结果相类似。证明了AC→THP方案并未增加严重心力衰竭（NYHA分级III / IV）和LVEF显著下降的发生率。抗HER2药物引起的心脏毒性的机制尚不清楚，有PI3K/Akt通路作用，心肌细胞自噬理论等。研究发现，蒽环类治疗后予以抗HER2药物，心脏毒性会进一步增强。

研究分析发现，遗传因素可能是心脏毒性的一个易感因素。全基因组方法需要纳入考虑范围。

我们的研究局限于样本量少以及是回顾性研究。但是，这项研究很重要，因为我们确定病人的具体信息以及对于LVEF下降的过程和严重程度以及心脏毒性的临床过程。需要进一步的长期随访以评估心脏晚期不良反应的发生。虽然蒽环类药物引起的心脏毒性常发生在治疗后，最近的数据表明，心脏不良事件最常发生在第一年。从长期随访数据的曲妥珠单抗为基础的辅助治疗的临床研究推断，中位随访时间为7年至8年的心脏事件发生率低。

总结：

我们的研究证实，AC→THP方案并未增加心脏毒性。我们期待这一治疗方案的有效性的数据。

小编意见：

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均可用于治疗HER2阳性的乳腺癌。它们的主要副反应是表现为LVEF下降的心脏毒性，但是目前缺乏相关的数据。这2个研究（NCT02132949, NCT01358877）为我们填补了这一领域的空白。虽然暂未公布疗效如何，但是研究发现未增加心脏毒性。这使得临床医生在治疗HER2阳性乳腺癌时不用太担心其心脏毒性。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

参考文献

Cardiac Safety of Dual Anti-HER2 Therapy in the Neoadjuvant Setting for Treatment of HER2-Positive Breast Cancer

ANTHONY F. YU,a,c JASMEET C. SINGH,a,d RUI WANG,a,d JENNIFER E. LIU,a,c ANNE EATON,b KEVIN C. OEFFINGER,a,e

RICHARD M. STEINGART,a,c CLIFFORD A. HUDIS,a,d CHAU T. DANGa,d

TheOncologist 2017;22:1–6

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