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Ramucirumab或Icrucumab联合卡培他滨治疗局部晚期或转移性乳腺癌经治患者

2017年03月31日

编译：Aries

来源：肿瘤资讯

卡培他滨是晚期乳腺癌的常见治疗药物，但疗效并不理想。血管形成可促进肿瘤的发生、发展，因此是潜在的治疗靶点。卡培他滨联合VEGF靶向药物治疗晚期乳腺癌是目前的研究热点。本研究探索了ramucirumab及icrucumab联合卡培他滨的疗效及安全性。

介绍

肿瘤微环境对促进肿瘤发展起重要作用，也是潜在的治疗靶点。其中，血管内皮生长因子（VEGF）促进血管形成，在乳腺癌的生长、浸润以及转移中有关键地位。抗VEGF抗体、抗VEGF受体（VEGFR）抗体及小分子激酶抑制剂通过阻断VEGFR信号通道，可抑制血管形成及肿瘤生长，同时可能抑制与癌细胞生长、侵袭及转移相关的骨髓源性祖细胞的募集。目前已有多种VEGF通路抑制剂（如bevacizumab、sunitinib、RAM）通过了大型临床试验的验证并取得了成功。

多个临床试验表明bevacizumab可改善PFS及肿瘤反应率，但并未改善OS。尽管如此，血管生成既是肿瘤进展的重要因素也是肿瘤微环境的重要组成。RAM（IMC-1121B）及ICR（IMC-18F1）分别通过特异性结合VEGFR-1和VEGFR-2阻断VEGF诱导的内皮细胞增殖和迁移。动物及临床试验均提示两者具有抗血管生成及抗肿瘤的活性。CAP是一种口服的5-FU前体，是晚期乳腺癌及其他恶性肿瘤的公认治疗药物。

本次开放标签、多中心的随机II期研究旨在评估CAP联合RAM或ICR于局部晚期或转移性乳腺癌无法手术的经治患者中的疗效及安全性。

方法：

研究设计及病人

纳入标准：≥18岁；ECOG 0-1分；确诊为局部晚期或不可手术或转移性的浸润性乳腺癌；蒽环类及紫杉类化疗方案后出现进展；最近一次全身治疗结束后6个月内出现影像学进展；HER-2阳性及激素受体阳性患者在抗Her-2治疗及内分泌治疗中或之后出现进展。

排除标准：同时伴有其他活动性恶性肿瘤；二氢嘧啶脱氢酶缺乏症；晚期乳腺癌曾接受CAP治疗；随机分配前2周内或4周内分别接受过试用性治疗或bevacizumab；曾经使用过多种抗血管生成药物。

本研究还根据三阴性乳腺癌进行分层分析。

研究过程

每21天为一个周期。CAP：1000mg/m2，p.o，每天两次，D1-14；RAM：10mg/kg，静脉缓滴1小时以上，D1；ICR：12mg/kg。静脉缓滴1小时以上，D1，8。CAP组患者在治疗过程中若出现影像学进展可进入其中一个联合用药组。每6周进行肿瘤评估。

研究终点

主要终点是PFS；次要终点包括客观反应率（ORR）、OS、反应持续时间、安全性、药物动力学（PK）。安全性评估包括治疗相关不良事件（TEAEs）、严重不良事件（SAEs）、体格检查、生命体征、实验室检查。

结果

联合用药组与单药组间的PFS、OS及ORR均无统计学差异。CAP组中有30例患者因疾病进展进入联合用药组。

本研究中共出现4例死亡事件，其中RAM+CAP 组2例（原因分别为RAM或/和CAP相关的心衰，不明原因的心源性休克），ICR+CAP组 1例（ICR相关的呼吸衰竭），CAP组1例（疾病进展）。严重AE、3级以上TEAE及因此退出研究的事件更常见于联合用药组。

RAM清除率低，分布量少，半衰期长。而ICR的PK数据由于样本处理错误而不可靠。

讨论

联合用药组及单药组间的PFS及OS均无统计学差异。从CAP组变更到联合用药组并未带来显著的生存获益。联合用药组的不良事件似乎要比单药组的严重。E2100、AVADO、RIBBON-1三个试验表明bevacizumab联合紫杉类化疗药可改善HER-2阴性并未接受化疗的转移性乳腺癌患者的PFS，但未改善OS。基于风险获益比率，bevacizumab没有指征用于转移性乳腺癌。VEGFR的小分子激酶抑制剂效果也不理想。相关临床试验显示sunitinib或索拉菲尼联合化疗于局部晚期或转移性乳腺癌中的疗效不显著。本研究与ROSE/TRIO-12试验和14T-IE-JVCD试验的结果类似，均提示RAM联合化疗不能改善晚期乳腺癌患者的PFS和OS。

目前的临床资料提示存在削弱或抵消VEGF于乳腺癌中靶向治疗效果的平行及逃逸通路。那么VEGF是否是乳腺癌的一个有效靶点或者是否需要同时抑制其他通路才能达到临床疗效，值得进一步探讨。另外，如何从分子及细胞水平更好地理解化疗敏感机制及改善联合靶向治疗药物的疗效仍需深入研究。

实践意义：内皮及肿瘤细胞表面的VEGFR-1激活后可增加肿瘤血供，促进肿瘤生长，ICR和RAM分别通过结合VEGFR-1和-2阻断这个过程。临床前及临床的有力证据均显示VEGF及其诱导的血管生成在乳腺癌的生长、侵袭及转移中起关键作用。本研究旨在探索两者联合CAP于局部晚期或转移性乳腺癌、无法手术的经治患者中的疗效及安全性。

点评：

总的来说，目前VEGFR靶向药物联合卡培他滨对晚期乳腺癌的效果不尽人意，相关机制有待进一步深入研究。

参考文献

Randomized Phase II Study of Ramucirumab or Icrucumab in Combination with Capecitabine in Patients with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer.Linda T. Vahdat, Rachel Layman, Denise A. Yardley, William Gradishar, Mohamad A. Salkeni, Anil Abraham Joy, Agustin A. Garcia, Patrick Ward, James Khatcheressian, Joseph Sparano, Gladys Rodriguez, Shande Tang, Ling Gao, Rita P. Dalal, John Kauh, Kathy Miller. February 20, 2017 as 10.1634/theoncologist.2016-0265

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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