复发/转移的头颈鳞癌患者在对铂类及西妥昔单抗耐药后没有更好的治疗方法。KEYNOTE-055研究是一个II期，单臂的研究，该研究主要是研究Pembrolizumab在该类患者中的作用。研究纳入了171名患者，中位PFS和中位OS分别是2.1月和8月。研究发现，Pembrolizumab具有令人欣喜的抗肿瘤活性和一定的安全性。
介绍：
在局部晚期头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中，化疗联合手术，和/或放疗是可以改善预后以及减少复发风险。但对于复发或转移（R/M）的HNSCC患者而言，姑息性化疗是主要的治疗手段，但是疗效欠佳。目前，治疗R/M HNSCC的最好的一线方案是西妥昔单抗+铂类+氟尿嘧啶，中位OS（总生存）为10月。之后若再出现进展，则没有更好的治疗方案。使用甲氨蝶呤后整体反应率为6%，中位总生存期为6个月。
PD-1（程序性死亡受体1）通路在大多数肿瘤中。在肿瘤细胞和肿瘤微环境中，均出现了PD-1配体PD-L1和PD-L2表达证据，说明PD-L1(PD-1程序性死亡配体1)与HNSCC免疫逃逸相互作用。上调该通路将会使肿瘤逃避免疫监视。
Pembrolizumab (MK-3475)是一种抗PD-1抗体，它会阻断PD-1和它的配体的结合。在多种肿瘤中表现出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性，在美国已批准治疗进展或已接受含铂类化疗的R/M HNSCC。Ib期的KEYNOTE-012研究(NCT01848834)就证明了Pembrolizumab的地位。
KEYNOTE-055 II期研究(NCT02255097)，是第一个评价Pembrolizumab治疗对铂类和西妥昔单抗耐药的R/M HNSCC疗效与安全性的研究。
研究方法
研究人群：≥18岁的确诊的对铂类和西妥昔单抗耐药的R/M HNSCC患者（包括口腔、口咽、下咽、喉）。不要求同时使用铂类药物和西妥昔单抗治疗，但是是在最后一个治疗后6个月内有进展或复发。其他的标准还有可评估的疾病，PD-L1表达分析，ECOG评分0-1分，一般情况可。对R/M患者之前的治疗周期数没有要求。排除标准有CNS转移，癌性脑膜炎，需要系统治疗的自身免疫疾病，非感染性肺炎，乙肝/丙肝，其他需要治疗的恶性肿瘤，曾有HIV感染。
研究设计与处理：KEYNOTE-055是一个II期，多中心，单臂研究。患者每3周接受200mg的pembrolizumab，直到出现疾病进展，不能耐受的副反应，需要治疗的并发症，患者或医生决定退出，或完成24个月的治疗。若是出现影像学进展，则需≥4周后再次影像学确认。
研究评估：肿瘤的评估是根据CT或MRI。第一次评估是在第九周，第一年是每6周复查，1年后是每隔9周复查一次。主要研究终点是总反应率。次要研究终点有PFS（无进展生存期）,OS（总生存）和反应率。在HPV阳性和PD-L1阳性的患者中，总反应率被认为是次要终点。CPS（阳性评分）来判断PD-L1的状态。
该研究会观察记录患者出现的不良反应，出现不良反应后随访30天，严重不良反应后随访90天。根据潜在的免疫相关病因，对某些事件进行了预选，这些事件被称为免疫介导的不良事件。
统计分析：接受了pembrolizumab的患者均进行了有效性和安全性的评估。有135名患者的数据可以进行有效性分析。在此假设的基础上，估计总反应率>5%，I型错误率为1.25%（如果总反应率为13%）。反应率，95%CIs，P值采用精确二项式方法。如果P<0.0125，则认为这项研究已经达到了其疗效的目标。Kaplan-Meier分析用来估计PFS,OS和反应率。
结果
研究人群：从2014年10月24至2015年9月23，共有228名患者入组，其中有117名接受了至少1周期的pembrolizumab（见图1）。中位年龄为61岁，81%男性。82%的患者PD-L1为阳性。22%为HPV阳性，77%为HPV阴性。数据截止日期为2016年4月22日。中位随访时间为7个月（0-17月），仍有36名（21%）还在继续pembrolizumab治疗。
不良事件：在数据截止时，接受pembrolizumab的中位时间为90天。共有64%的患者报道了治疗相关的不良事件。最常见的是疲劳，甲状腺功能减退，恶心，AST增加，腹泻（见表2）。大部分不良事件均为1-2级。免疫介导的不良事件见于≥2%的患者，常表现为甲状腺功能减退症（16%），肺炎（4%），甲状腺功能亢进症（2%）。有7名患者因不能耐受不良反应而停止治疗。1名死于治疗相关的肺炎。
临床反应率：总反应率为16%(95%CI, 11%to 23%; P<0.001;见表3）。1名患者得到CR（完全缓解），27名得到PR（部分缓解），33名稳定，87名进展。不论HPV状态，反应率是类似的。50%的患者肿瘤体积都有缩小。出现疗效的中位时间为2月，中位随访时间为9月。中位PFS为2.1个月，6个月的PFS率为23%（HPV阳性为25%，HPV阴性为21%）。中位OS为8个月。6个月的OS为59%（HPV阳性为72%，HPV阴性为55%）.
根据PD-L1状态的临床反应率：根据CPS评分来判断PD-L1的状态。若将CPS≥1%认设为阳性。PD-L1阳性患者的总反应率为18%，阴性患者为12%。若将CPS≥50%认设为阳性。PD-L1阳性患者的总反应率为27%，阴性患者为13%。PD-L1阳性患者6个月PFS率分别为24%和31%（CPS≥1%；CPS≥50%）；20%和20%（CPS<1%；CPS<50%）.PD-L1阳性患者6个月OS率分别为59%和60%（CPS≥1%；CPS≥50%）；56%和58%（CPS<1%；CPS<50%）。
图2：pembrolizumab的治疗有效性
表4：根据PD-L1状态分组后的抗肿瘤的反应率
讨论
pembrolizumab在铂类和西妥昔单抗耐药的HNSCC患者的治疗中表现出了突出的抗肿瘤作用和可管理的安全性。该研究的最初的目的达到了；16%的患者得到了CR，且持续时间达到12个月。研究结果与KEYNOTE-012研究的结果相符合。在2个研究中，不论HPV状态如何，pembrolizumab都有疗效。
我们的研究是第一个，而且是最大的一个探讨PD-1抑制剂治疗铂类和西妥昔单抗耐药的R/M HNSCC患者的II期研究。该研究中，75%的患者曾接受过2次以上的系统治疗。使用西妥昔单抗，阿法替尼，甲氨喋呤单药治疗R/M HNSCC患者的反应率分别为10%，10%和6%。CheckMate-141 III期研究（研究对象是nivolumab,另一个抗PD-1单抗）的结果也差不多，中位OS为8个月。KEYNOTE-055研究的PFS也无明显改善，但OS的结果是可观的。这些结果提示，PFS可能不是免疫治疗最好的指标。更重要的是，pembrolizumab在这些治疗人群中耐受性可。研究结果增加了可信性：表达PD-L1的肿瘤更加有可能对PD-1通路抑制剂反应。
在CheckMate-141 和 KEYNOTE-055研究中，PD-L1表达越好，反应率越高。这2个研究的唯一区别是PD-L1表达，不仅考虑肿瘤细胞，而且考虑了肿瘤相关炎症细胞。在本项研究中，PD-L1表达情况并未影响PFS和OS，表明了pembrolizumab不局限于PD-L1阳性的肿瘤。鉴于这些结果，我们目前不提倡根据CPS来决定患者是否应该接受pembrolizumab的方法。帮助患者选择适当的除PD-1抑制剂以外的生物标志物的研究将仍然是我们的研究的领域。
总的来说，pembrolizumab在R/M HNSCC患者（不论HPV状态）的治疗中表现出了令人欣喜的抗肿瘤作用和可接受的安全性。该研究证明了免疫治疗在头颈癌中还是有一定作用的。
小编意见：免疫治疗在近年来一直研究的较热门。但是在头颈肿瘤中研究的较少，这是第一次验证Pembrolizumab在铂类和西妥昔单抗耐药的复发/转移的头颈鳞癌的地位，而且是不论PD-L1状态均有一定的疗效。说明了免疫治疗在头颈部肿瘤还是有疗效的。但是，我们需要去发现有预测意义的生物标志物来指导临床。
Pembrolizumab for Platinum- and Cetuximab-Refractory Head and Neck Cancer: Results From a Single-Arm, Phase II Study
Joshua Bauml, Tanguy Y. Seiwert, David G. Pfister et al
J Clin Oncol 35. © 2017 by American Society of Clinical Oncology
DOI: 10.1200/JCO.2016.70.1524
苏公网安备32059002004080号
