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赫赛汀治疗HER-2阳性辅助化疗后的早期乳腺癌11年随访结果：HERA最终分析

2017年02月22日

整理：Dr Kang

来源：肿瘤资讯

HERA试验针对于HER-2阳性的早期乳腺癌使用赫赛汀治疗对比不同给药时间的生存获益，前期研究提示能够改善患者的无疾病进展生存。更新的研究结果显示，在长达11年的随访后，得出在早期HER-2阳性乳腺癌患者中使用1年的赫赛汀能够提高患者的疾病无进展生存，且未出现迟发性的心脏毒性。在某种程度上可以推荐作为这类患者的标准治疗。

背景：15-20%的早期乳腺癌患者表现为HER-2受体或者基因的扩增、过表达抑或是两者均存在，曲妥珠单抗已经是这类患者的标准治疗。4项大型的III期临床试验结论显示曲妥珠单抗能够降低这种类型乳腺癌患者的疾病复发和死亡风险。早期的试验对比曲妥珠单抗1年治疗组和无曲妥珠单抗治疗组。长期随访证实给药组与对照组相比存在持续的获益。HERA试验随机将患者分为观察组、1年给药组、2年给药组。结果显示2年给药组与1年给药相比疗效相当，强调了1年给药这个标准的治疗模式。针对于HER-2阳性乳腺癌人群进行长期的随访是非常有必要的，有助于更好的对于疾病影响程度的理解以及曲妥珠单抗的益处以及长期心脏血管安全性。本文我们对HEAR试验观察组、1年给药组、2年给药物组中位随访长达11年的结论进行报道。

方法：HERA(BIG 1-01)是一个国际、多中心、开放的III期随机对照研究，有5102名HER-2受体阳性表达的早期女性乳腺癌患者纳入本研究，在2001年12月7日至2005年1月20日期间来自39个国家的不同医院的患者进行入组。在完成前期的所有治疗（包括手术、化疗、放疗）后，入组患者被随机分为（按照1:1:1）1年曲妥珠单抗治疗组（8mg/Kg，静脉注射，每3周1次）、2年组（与1年组同样的给药计划）以及观察组。在随访期内的的3-5年，每6个月进行1次临床和实验室检查评估，在之后每年进行1次直至第10年，前5年每年进行胸部影像学检查，10年期间每年进行一次乳腺钼靶检查。主要研究终点是疾病无进展生存，次要研究终点包括总生存，初次疾病复发位置，乳腺癌累计发病率的竞争风险分析，非乳腺癌无疾病生存事件以及心脏安全性。采用COX回归模型估算HR值，生存曲线是由Kaplan Meier法估计。ClinicalTrials.gov注册号为NCT00045032。

结果：HERA试验中5102例被随机的女性患者中有3例被证明未提供知情同意书。我们对剩下的5099例（1697例实在观察组，1702例实在1曲妥珠单抗1年治疗组，1700在2年治疗组）意向性治疗的患者进行了随访。中位随访时间是11年（IQR 10.09-11.53），与观察组相比，1年曲妥珠单抗治疗组显著降低疾病无进展事件（HR 0.76, 95% CI 0.68–0.86）和死亡风险。与1年曲妥珠单抗治疗组相比，2年曲妥珠单抗治疗组并没有能够提高疾病无进展生存的结局（HR 1.02, 95% CI 0.89–1.17）。估算观察组10年的疾病无进展生存是63%，1年曲妥珠单抗治疗组是69%，2年曲妥珠单抗治疗组是69%。观察组中的884例（52%）患者被安排选择性的越过试验接受了曲妥珠单抗治疗。各组件心脏毒性保持较低水平，且主要发生在给药期间。继发性心脏终点事件的发生率在2年曲妥珠单抗治疗组为122例（7.3%），1年曲妥珠单抗治疗组为74例（4.4%），观察组为15例（0.9%）。

讨论：经过11年的随访，我们得出对于HER-2阳性的早期乳腺癌标准治疗后给予1年的赫赛汀能够显著提高疾病的结局。把曲妥珠单抗作为额外的标准治疗手段患者的无病生存事件的相对风险下降24%。与观察组患者相比，1年曲妥珠单抗治疗组患者10年的无病生存的绝对获益提高6.8%。此外，与观察组患者相比，1年曲妥珠单抗治疗组患者有6.5%的12年的总生存的绝对获益。

在此之前，我们注意到，HERA试验的观察治疗组有一半的患者选择性的越过观察组接受了曲妥珠单抗的治疗，因此对于患者的绝对获益我们可能会低估。此外，与整个随访阶段相比，曲妥珠单抗治疗前24个月效用最佳，部分原因可能是由于观察组患者的交叉所引起。

通过激素受体状态进行亚组分析得出两个重要的观察结果：第一，即使HER-2基因过表达，激素受体状态仍然对于疾病预后发挥决定性作用，中位随访11年，在激素受体阴性的人群患者的复发率和死亡率都要高。第二，没有证据表明初发肿瘤的激素受体状态对于曲妥珠单抗治疗有效性有影响。在激素受体状态不同组间，曲妥珠单抗对于总生存都是有获益的。研究表明，1年的曲妥珠单抗使用具有较为明确和持久的抗肿瘤微转移作用。如果大多数的曲妥珠单抗治疗的真正获益人群是激素受体阳性的患者，那么早期的生存分析可能会导致假阴性的结论。

前期的数据显示延长曲妥珠单抗使用时间无额外获益，在这个长期随访结果中得到了证实。长期随访得出的结论在此证实与1年曲妥珠单抗治疗组相比，2年组的激素受体阴性患者存在短暂的疾病无进展生存的获益。另外，曲妥珠单抗的有效性部分来源于它介导的免疫调节的抗肿瘤作用。进一步推测，延长曲妥珠单抗的使用时间只是保持一个较高的抗体水平，来刺激免疫系统，但这不足以根除微转移灶。

对于这11年的长期随访的另外一个重大发现就是曲妥珠单抗的安全性。尽管延长了随访时间，没有新的安全信号出现，没有发现迟发性的心脏毒性。但这一现象也是意料之中，因为入选患者的纳入标准较为严格，导致入组人群本身心血管不良事件的发生风险就低。

结论：对于HER-2阳性的女性患者给予曲妥珠单抗治疗，通过11年的随访，我们发现它能够使这部分人群无疾病生存风险相对降低24%，死亡风险相对降低26%。增加曲妥珠单抗的使用时间无生存获益，但是部分研究显示会增加心脏毒性风险。曲妥珠单抗的获益情况与激素受体状态无关。HERA试验结论表明HER-2阳性的早期乳腺癌患者化疗后接受1年曲妥珠单抗的辅助治疗能够显著延长疾病无进展生存，在某种程度上可以作为HER-2阳性的早期乳腺癌患者的标准治疗方案。

参考文献：

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)32616-2/fulltext

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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