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【干货】三阴性乳腺癌的靶向治疗临床试验汇总

2017年02月16日

编译：默然

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌(TNBC)，通常指ER/PR/HER2阴性的乳腺癌患者，由于ER和PR阴性，不能进行内分泌治疗，又因HER2阴性，抗HER治疗无效，因此，主要治疗手段是化疗目前主要的治疗手段是化疗，尽管新辅助疗法的响应率增加，但是部分患者进展快，预后差，三阴性乳腺癌的化疗因此也存在很多争议。

随着FDA批准的靶向药物步伐的加快，靶向药物给肿瘤患者带来新的希望。但是三阴性乳腺癌，ER/PR/HER2均为阴性，治疗乳腺癌经典的抗HER2靶向药物不能取得希望的结果，寻找新的治疗靶点，是三阴性乳腺癌治疗的重要方向。小编在此整理三阴性乳腺癌的靶向治疗临床试验结果，为医生提供临床用药指导。

1.免疫检查点抑制剂相关临床试验

KEYNOTE-012试验[PMID:27138582]，是非随机化，多队列的临床Ib期试验（NCT01848834）,入组32例PD-L1阳性的转移性三阴性乳腺癌患者，进行PD-L1抑制剂帕姆单抗治疗（每两周静脉注射10mg/kg），28例患者具有可评估反应。总缓解率18.5%，中位响应时间17.9周，15.6%的患者不良反应事件等级3-5级。

多中心临床Ia期试验（NCT01375842）[2015 AACR Annual Meeting; Philadelphia, PA; April 18–22, 2015. Abstract 2859.]，入组27例PD-L1阳性的转移性三阴性乳腺癌患者，进行PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗。未进行实体瘤疗效评价标准确认的总缓解率为24%，11%的患者不良反应事件等级3-5级。

GP28328试验，多中心临床Ib期试验（NCT01633970）[2016 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; June 3–7, 2016. Abstract 1009.]，入组32例先前进行过≤3线治疗的PD-L1阳性的转移性三阴性乳腺癌患者，进行Atezolizumab,联合紫杉醇治疗。总响应率为42%，一、二、三线治疗总响应率分别为67%、25%、29%。56%的患者不良反应事件等级3-4级。

2. 雄激素受体抑制剂相关临床试验

UCBG12-1临床试验[PMID:27052658]，单臂，非盲，多中心临床II期试验（NCT01842321），入组30例转移性或局部晚期三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌和雄激素受体阳性的乳腺癌，进行abiraterone acetate（1000mg/天）联合强的松（5mg/2天）。临床获益率为20.0%（95% CI 7.70%-38.6%），总缓解率6.7%（0.80%-22.1%），中位无进展生存期2.8月（1.7%-5.4%），14.7%的患者不良反应事件等级3级。

MDV3100-11临床II试验（NCT01889238）[2015 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 29–June 2, 2015. Abstract 1003.]，入组118例晚期雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌，进行恩杂鲁胺单药治疗，75例患者具有可评估反应。所有患者和雄性受体阳性患者的16个周的临床获益率分别为35%，39%。5%的患者不良反应事件等级≥3级。

TBCRC 011临床II期试验（NCT00468715）[PMID:23965901]入组28例雄激素受体阳性，雌激素或者孕激素受体阴性的转移性乳腺癌，口服比卡鲁胺(150mg)，26例患者具有可评估反应。6个月的临床获益率为19%，中位无进展生存期为12周，14%的患者不良反应事件等级为3级。

3. PARP抑制剂相关临床试验

多中心临床II期试验（NCT00494234）[PMID:20609467]入组各为27例的两个队列的BRCA1/2突变的晚期复发乳腺癌。队列1中50%为三阴性乳腺癌，奥拉帕尼400mg两次/天，队列2中64%为三阴性乳腺癌，奥拉帕尼100mg 两次/天。队列1和队列2的客观有效率分别为41%和22%，24%患者不良反应事件等级为3-4级。

i-SPY 2试验[PMID:27406347]，多中心新辅助随机II期临床试验（NCT01042379）,入组116例2-3期的三阴性乳腺癌，进行紫杉醇，阿霉素，环磷酰胺有无veliparib和卡铂治疗。估计veliparib-卡铂-紫杉醇治疗与对照组（紫杉醇单药）治疗病理完全缓解率分别为51%和26%。88%的三阴性乳腺癌3期临床试验可能成功。veliparib-卡铂-紫杉醇治疗毒性作用更强。

Brightness试验[2014 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 30–June 3, 2014. Abstract TPS1149.]，临床III期多中心随机化试验（NCT02032277），入组624例T2-T4期三阴性乳腺癌，标准的新辅助化疗vs 新辅助化疗+卡铂 vs 新辅助化疗+卡铂+ veliparib，临床试验还在进行中。

OlympiA试验[2015 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 29–June 2, 2015. Abstract TPS1109.]，临床III期多中心随机化试验（NCT02032823），计划入组1500例BRCA1/2生殖细胞系突变的TNBC高风险，雄性激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌，试验正在招募中。

4. Bevacizumab

GeparQuinto试验[PMID:22276820,25223482]，多中心新辅助临床III期试验（NCT00567554），入组1948例未治疗的HER2阴性的乳腺癌患者，其中三阴性乳腺癌亚组663例，进行新辅助治疗（表柔比星+环磷酰胺+阿霉素）有无贝伐单抗的治疗。所有病人中贝伐单抗组与对照组病理完全缓解率分别为18%和15%，没有显著的统计学差异。三阴性乳腺癌亚组中贝伐单抗组合对照组的病例完全缓解率分别为39%和28%（p=0.003）。激素受体阳性乳腺癌贝伐单抗组和对照组无统计学差异。贝伐单抗组和对照组患者的生存率无区别。

NSABP-B40试验[PMID:22276821, 26272770]，多中心新辅助临床III期试验（NCT00408408），入组1206例可手术的HER2阴性的原发乳腺癌，41%为三阴性乳腺癌。三种不同类型的新辅助化疗有无贝伐单抗。所有患者贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率35% vs 28%。三阴性乳腺癌患者贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率52% vs 47%，无显著的统计学意义。激素受体阳性的乳腺癌贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率为23% vs 15%(p=0.007)。贝伐单抗组vs对照组总生存期有所改善（风险比0.65，p=0.004），无病生存期无显著统计学差异，但是贝伐单抗组生存趋势更好（p=0.06）,贝伐单抗组主要在激素受体阳性的亚队列中有生存效果。

SWOG S0800试验[PMID:27393622]，随机化新辅助临床II期试验（NCI CDR0000636131）入组212例2b-3c期未治疗的HER2阴性的乳腺癌，进行紫杉醇和贝伐单抗治疗后进行阿霉素和环磷酰胺治疗vs阿霉素和环磷酰胺治疗后进行紫杉醇和贝伐单抗治疗vs阿霉素和环磷酰胺治疗后进行紫杉醇治疗。所有患者贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率36% vs 21%（p=0.019）。三阴性乳腺癌患者贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率59% vs 29%(p=0.014)。激素受体阳性的乳腺癌贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率无显著统计学差异。贝伐单抗组vs对照组生存期无显著统计学差异，但是三阴性乳腺癌亚组中贝伐单抗组生存趋势更好（p=0.06）。

GALGB 40603试验[PMID:25092775, 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX; Dec 8–12, 2015. Abstract S2-05.]，随机化2X2临床2期试验（NCT00861705），入组2-3期乳腺癌（雌激素和孕激素受体≥10%，HER2阴性）患者443例。进行新辅助紫杉醇vs紫杉醇+贝伐单抗vs紫杉醇+卡铂+紫杉醇+卡铂+贝伐单抗。贝伐单抗联合新辅助化疗能够增加病理完全缓解率（贝伐单抗组vs对照组为59% vs 48%），生存结果无差别。

ARTemis试验[PMID:25975632]，新辅助临床III期试验（NCT01093235），入组800例HER2阴性早期乳腺癌（31%是雌激素受体阴性患者），进行阿霉素治疗后氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺治疗有无贝伐单抗治疗。所有患者贝伐单抗组vs对照组病例完全缓解率22% vs 17%（p=0.03）。雌激素受体阴性和雌激素受体弱阳性亚组有更好的效果。

BEATRICE试验[PMID:23932548]，多中心随机化辅助临床III试验，入组1290例可手术的HER2阴性的原发乳腺癌患者，进行化疗和有无贝伐单抗治疗。侵袭性无瘤生存率和总生存期无显著差异。

5. 小结

随着精准医疗和生物医药行业的蓬勃发展，相信会有更多的针对三阴性乳腺癌的靶向药物进入临床研究和上市，真正的实现三阴性乳腺癌的精准医疗。

参考文献：

1. PMID:27138582

2. 2015 AACR Annual Meeting; Philadelphia, PA; April 18–22, 2015. Abstract 2859.

3. 2016 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; June 3–7, 2016. Abstract 1009.

4. PMID:27052658

5. 2015 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 29–June 2, 2015. Abstract 1003.

6. PMID:23965901

7. PMID:20609467

8. PMID:27406347

9. 2014 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 30–June 3, 2014. Abstract TPS1149.

10. 2015 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 29–June 2, 2015. Abstract TPS1109.

11. PMID:22276820

12. PMID:25223482

13. PMID:22276821

14. PMID:26272770

15. PMID:27393622

16. PMID:25092775

17. 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX; Dec 8–12, 2015. Abstract S2-05.

18. PMID:25975632

19. PMID:23932548

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编