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HER-2阳性的早期乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗现状：一个关于2006年-2012年间德国常规治疗方案的前瞻性非干预性研究结果

2017年02月17日

编译：Aries

来源：肿瘤资讯

根据HERA、BCIRG-006等四个大型随机对照试验结果，曲妥珠单抗已成为HER-2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。但在实际临床工作中，影响因素多，这些结果的适用性需要进一步探讨。

摘要

目的： 本研究旨在评估关于曲妥珠单抗各个关键随机试验结果的信度。

病人与方法：本研究纳入2006年-2012年间接受曲妥珠单抗治疗的4027名患者。远期结局数据以年份表示。

结果： 3940名可评估的患者中，26%为老年患者（年龄>65岁）。超过一半的患者术后肿瘤分期为pN0。94%的患者接受了化疗，辅助及新辅助各占78%和14%，2%为两者均有。分别有87%和66%患者使用蒽环类药物和紫衫烷类药物。9%患者提前终止曲妥珠单抗治疗（3.5%由于心脏毒性）。3年和5年无复发生存率、总体生存率分别为90.0% (95% CI, 88.9%–91.1%)和82.8% (95% CI, 81.2%–84.4%)以及96.8% (95%CI, 96.1%–97.6%)和90.0% (95% CI, 88.6%–91.4%)。术后肿瘤体积、淋巴结转移以及激素受体状态是复发的独立风险因素。根据国家癌症机构的常见毒性反应标准，心脏功能毒性≧2级和≧3级的发生率分别是2.5%和<1%。

结论：本研究支持基于曲妥珠单抗的治疗方案用于不常纳入III期试验的对象中（如老年患者及I期乳腺癌患者）。

临床意义： 在确立曲妥珠单抗成为HER-2阳性乳腺癌患者标准辅助治疗的几个关键大型III期试验中，老年患者，伴有合并症的患者以及有化疗禁忌症或拒绝化疗的患者的代表性差。本研究纳入对象范围更广（包括>1000例I期乳腺癌患者），对曲妥珠单抗治疗后的结局进行分析。

介绍

四个大型随机试验结果使曲妥珠单抗成为HER-2阳性乳腺癌患者标准的辅助治疗方案。然而，这些试验结果是基于既定纳入标准获得，在≧60岁、中低风险肿瘤以及伴有严重合并症患者中的适用性不明。此外，实际临床中不同患者间的整体治疗方案、心功能监测及远期随访方案均有别于临床试验。因此后续的观察性研究可以弥补这些缺陷。因此，我们进行了一项前瞻性，长期，非干预性研究，以获得德国早期HER2阳性乳腺癌患者的常规治疗数据，以便对更广泛的人群和特定亚组（预后或治疗评估不足）的预后进行分析。

方法

病人和观察方法

接受曲妥珠单抗治疗的所有早期乳腺癌患者均为本研究对象。HER2阳性定义为：免疫组化（IHC）3+或原位杂交荧光检测（FISH）阳性。对既往或同时进行的新辅助/辅助治疗方案（内分泌治疗或化疗）无限定。患者根据所在机构的常规疗程进行治疗，曲妥珠单抗均为静脉用药。收集病人的远期数据及药物不良反应资料。研究截止时间为2013年10月。

研究终点和统计分析

根据标准临床程序，根据研究者/参与机构的判断和常规，对治疗后疾病过程（包括疾病复发）进行评估，包括无复发生存率（RFS）、总体生存率（OS）以及药物安全性数据。

Kaplan-Meier方法进行事件相关结局分析并计算95%可信区间（CI）。Log-rank试验进行亚组间的单因素分析；风险比（HRs）及95%CI由Cox风险比例模型计算出。单因素分析中p<0.1的预后因素纳入RFS多因素Cox风险比例模型中，后退法逐步排除p>0.05的因子。本研究中P值为双向，p<0.05视为有统计学意义。

结果

基本特征（表1）

共纳入3940名HER2+乳腺癌患者（排除了26名M1分期、64名HER2-及3名两者均符合的患者）。≧65岁患者占26%，其中一半为70岁以上。83%的患者治疗前行超声心动图，相关定量数据仅见于64%的患者，7%（230名）患者至少有一次检查（超声心动图或心电图）诊断心脏损害。

表1.患者和肿瘤特征。

曲妥珠单抗及同期抗肿瘤治疗方案

大部分患者（94%）接受曲妥珠单抗序贯或同期联合化疗，后者在辅助及新辅助中各占78%和14%。2%患者在手术前后接受细胞抑制生长剂。新辅助治疗后的病理完全缓解率为36%。6%的患者辅助治疗中单用曲妥珠单抗或联合内分泌治疗。

化疗药物包括环磷酰胺（88%）、蒽环类（大多数为吡柔比星，87%）、紫衫烷（主要是多西紫杉醇，66%）、抗代谢类（54%）及铂类衍生物（9%）。55%患者的化疗方案中同时包含蒽环类和紫衫烷。56%患者接受内分泌治疗，其中芳香化酶抑制剂、他莫昔芬和促性腺激素释放激素类似物使用率各占53%、51%和10%。约78%患者行放疗。曲妥珠单抗主要在化疗结束后开始，同期治疗者仅占16%。化疗到曲妥治疗的中位间距是4.5个月（2.8-6.6个月），内分泌治疗（中位间距为0，-1.3-2.9个月）和放疗（中位间距-0.1个月）几乎是同曲妥治疗同时开始，但间距范围跨度大。曲妥曲妥珠单抗的中位治疗次数是18次，以3周方案为主。仅5%患者需调整曲妥剂量，以剂量延迟（21%）为主。9%患者因为不良事件（46%）、复发（17%）及个人意愿或依从性差（15%）提前终止曲妥治疗

远期结局

中位随访时间是39个月（22-60个月），RFS率为11.5%。3年和5年RFS率分别为90.0%（95%CI88.9%-91.1%）和82.8%（95%CI，81.2%-84.4%）（图1A）。OS数据欠完整，有待进一步随访，目前观察到249件死亡事件（6.3%）（图1B）。3年和5年的OS率分别是96.8%（95%CI，96.1%-97.6%）和90.0%（95%CI，88.6%-91.4%）

图1A.

图1B

亚组及预后分析（表2）

除了BMI，其他人口学及疾病相关参数均是RFS的风险因素。数字上，年龄的总体影响小，≤40岁和>40岁患者间RFS无差异。肿瘤分期pT、pN（图2A，2B）和HR状态（图2D）是RFS的主要风险因素。pT1a、pT1b和pT1c间无统计学差异。复发风险随转移淋巴结个数增加（图2C）。多因素分析结果显示肿瘤病理分期、淋巴结转移，HR-是RFS的独立风险因素。ECOG评分及肿瘤分级与RFS的独立相关性较弱。

表2.无复发生存预后风险因素的多因素分析。

图2A

图2B

图2C

图2D

含蒽环类药物的辅助化疗患者（91%和84%）比不含蒽环类的患者（86%和81%）3年和5年RFS率高（HR=0.81,95%CI，0.71-0.93，p=0.0023）。曲妥珠单抗同期联合化疗较序贯患者3年和5年RFS高（p=0.0032）

心脏不良事件（表3）

曲妥珠单抗相关不良事件根据国家癌症机构常见毒性反应标准（CTC）判断及分级。血液学胡胃肠道不良事件，如恶心、呕吐、腹泻发生率不超过1%，而且难以与化疗副作用鉴别。共39名（1%）患者报道了64例严重不良药物事件。相当大一部分患者在曲妥珠单抗使用期间未按照每3个月行超声心动图检查。综合超声心动图及心电图结果，8%患者在治疗结束时出现心脏损害，18%患者在整个观察期间至少出现过一次心脏问题。168名（82%）患者因不良事件终止曲妥珠单抗治疗，其中主要以心脏事件（总人群的3.5%）为主。治疗期间17名患者死亡（13例因肿瘤进展，1例因心脏事件）。

表3. 心脏不良反应发生率（根据国家癌症机构常见毒性反应标准评定及分级）

讨论

本研究中纳入对象的年龄以及疾病相关特征与既往随机试验中的大相径庭，因此有必要进行后续研究分析这些药物的可普及性。尽管本研究显示，只有少部分病人进行常规心脏功能检查，但是近3.5%患者因心脏事件终止治疗，这表明曲妥珠单抗的辅助治疗方案安全、可行。此外远期RFS率高，提示随机试验纳入标准外的HER2乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗同样获益。另外，本研究结果以及其他连续个案报道支持对T1N0患者使用赫赛汀联合化疗，尽管该问题仍存争议。

本研究缺点：缺乏对照组，对未接受赫赛汀治疗的HER2+患者未进行分析。

结论

尽管新的HER2靶向药物已上市而且证明有效，但曲妥珠单抗仍是目前辅助治疗阶段唯一批准的HER2靶向药物。本研究结果支持曲妥珠单抗普遍适用于HER2阳性乳腺癌患者。

点评：

随机对照试验结果无疑是最高级别证据，对临床指导意义强。但纳入标准严格，研究结果是通过控制各种混杂因素及偏倚得出，信度需进一步验证。在提倡精准医疗时代，其他前瞻性试验的补充，可以使更多患者获益或者避免过度治疗。

参考文献：

PETER D, THORSTEN K, et al;Trastuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Results of a Prospective, Noninterventional Study on Routine Treatment Between 2006 and 2012 in Germany. February 7, 2017 as 10.1634/theoncologist.2016-0193

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编