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II期临床研究：舒尼替尼间断治疗转移性肾细胞癌初治患者的疗效

2017年02月16日

编译：Dr.Peng

来源：肿瘤资讯

舒尼替尼是转移性肾细胞癌患者的标准初始治疗方案，但是长期口服需要维持疗效与药物副反应的平衡。因次迫切需要评估间断口服舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌患者的可行性与疗效。本研究是一项前瞻性II期临床研究，研究指出延长舒尼替尼治疗间歇期的疗法是可行，且不会影响患者的治疗效果。

转移性肾细胞癌的治疗所面临的主要挑战在于维持长期治疗的疗效与毒副反应的平衡。对于血管内皮生长因子信号通路的初始或治疗后耐药是很常见的，因此如何降低毒性及维持疗效的需要前瞻性研究来获得解决办法。

对于转移性肾细胞癌患者的前瞻性研究支持血管内皮生长因子通路靶向药物的间歇给药的方式。针对使用VEGFR受体抑制剂后获得完全缓解的患者的2个独立的分析研究指出，许多患者在药物治疗间歇期仍维持应答，且对于疾病复发的患者对药物治疗仍然敏感。此外，临床研究的回顾性分析报道了接受络氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者间歇≥3个月的临床疗效.112名接受治疗的患者，间歇持续中位时间为16.8个月（12.5-26.4）研究结果支持高风险转移性肾细胞癌患者可短时间中断全身治疗。

另一项前瞻性经验支持间歇给药的方式。索拉菲尼间断治疗转移性肾细胞癌的随机临床研究中，患者接受索拉菲尼治疗后12个月肿瘤负荷≤25%基线，随机分为安慰机组和索拉菲尼持续治疗组。研究表明在初始治疗有效后暂停药物并不会影响后续药物的疗效，尽管肿瘤在停药期间生长，但索拉菲尼重新服用后仍具有抗肿瘤疗效。

尽管基于临床前及临床数据提出的假说指出，在治疗中断后会出现所谓的反弹效应，增加VEGF的水平，从而促使肿瘤快速生长。因此本研究旨在评估舒尼替尼间断给药治疗转移性肾细胞癌的可行性、安全性及临床疗效。

试验方法：

患者入组标准：

1.组织或细胞学证实为进展期肾透明细胞癌，既往未接受全身治疗；

2.年龄≥18岁，ECOG评分0-2分；

3.含有至少一个可测量病灶；

4.器官功能良好，排除影响治疗的重大疾病；

主要治疗方案：

患者接受舒尼替尼50mg/d，服用4天，休息2天，6周为一个周期可根据毒副反应进行计量调整。在无不可接受的毒副反应或疾病进展的情况下，均接受4周期的治疗。治疗后肿瘤负荷降低≥10%的患者接暂停舒尼替尼治疗，并在8周后进行影像学重分期。至肿瘤体积增加≥10%后，患者重新接受2周期的舒尼替尼治疗。在4周期治疗后，肿瘤负荷降低≤10%的患者继续接受舒尼替尼治疗。所有患者接受舒尼替尼治疗直到疾病进展、无法接受的毒副反应或退出研究。

结果：

1.患者基本特征

如表1所示，研究总共纳入37名患者，大部分患者为男性（70%），平均年龄为63岁。大约1/3患者为低风险，62%患者为中风险，5%患者为高风险。可测量病灶的平均直径为6.5cm（1.7-28.8cm）。

2.临床结果：

37名患者，33名（89%）在临床统计时中断治疗：25名（68%）患者疾病进展，3名（8%）患者出现严重毒副反应，4名（11%）患者退出研究，1名（3%）患者死亡。所有患者的中位随访时间为21.6个月，仍然活着的患者中位随访时间为49.1个月。至2016年6月30号，所有患者的中位PFS为22.4个月，进入间断治疗的20名患者的中位生存时间为37.6个月，如图A1所示。总的来说，21名患者死亡，中位OS为34.8个月，如图A2。

3.间歇期：

至数据截止日期，20名患者进入治疗间歇期，16名患者在间断一段时间后再次开始舒尼替尼治疗，3名患者至今仍处于治疗间歇期，1名患者退出研究。16名间断治疗后重新开始治疗的患者中有12名患者肿瘤退缩明显从以确保后续至少一个治疗间歇，3名患者由于疾病进展未能进入后续治疗间歇期，1名患者由于毒副反应中断治疗。

如图3所示，所有患者总共有83个间歇期，中位间歇期数量为3（1-11）。治疗间歇期的中位持续时间为8.3周（4.7-192.1周），重新舒尼替尼治疗的中位时间为12周（2-86.9周）。所有间歇期总计1296.6周，治疗间歇期间的肿瘤体积的中位相对增长为44%（24%-65%）。图A4，大多数患者肿瘤负荷变化呈稳定的锯齿状模式，即在舒尼替尼治疗间歇期肿瘤负荷增长，在接受舒尼替尼治疗期间肿瘤负荷下降。7名患者药物暂停持续时间长达3.2-43.6个月。此外，5名患者随着时间的推移，肿瘤负荷全面增长，因此重新进入4/2方案的治疗而没有延长间歇期，如图A4D所示。

4.安全性及耐受性：

在四周期治疗结束后，17名患者（46%）剂量调整为37.5mg，2名患者（5%）剂量调整为25mg。9名患者由于毒副反应在（24%，4名患者总剂量减少，5名患者总剂量不变）从4/2方案转变为2/1方案。在周期2，3，6分别有2名患者调整方案，在周期4，5，7分别有1名患者调整。

最常见的副反应为疲劳（89%），黏膜炎（86%）及血小板减少症（84%）。最常见的3级副反应为高血压（38%），中性粒细胞减少症（24%）及疲劳（22%）。无4-5级药物相关副反应。

总结：

该项临床研究是首个关于舒尼替尼间断给药治疗转移性肾细胞癌的II期临床研究，通过将临床疗效与舒尼替尼以前的治疗数据对比，证明延长治疗的间歇期是可行的。该项研究中ORR为46%，mPFS为22.4个月，与目前报道的数据一致。然而本研究也存在一定的局限性，包括为单中心研究，研究样本量小。此外来源于本研究的数据局限于接受舒尼替尼治疗的患者。尽管一个假设是又该研究的数据可推断另一种VEGF受体络氨酸酶激酶抑制剂，但是需要后续研究来证实。最后，该研究中治疗间歇期的毒副反应并未分级也没有进行患者的生活质量调查以评估延长治疗间歇时间对患者生活质量的获益。

参考文献：

Ornstein MC, Wood LS, Elson P, et al. A Phase II Study of Intermittent Sunitinib in Previously Untreated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2017 Jan 23:JCO2016711184

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编