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ER阳性早期乳腺癌延长辅助内分泌治疗——是否应该推而广之？

2017年02月07日

编译：王强

来源：肿瘤资讯

雌激素受体阳性的早期乳腺癌经5年标准化内分泌治疗后，仍有远期复发的持续风险，甚至可以在首诊10-15年后出现复发。目前已有大型随机临床实验评估了延长内分泌治疗的效果，可以预防、至少可以延迟远期复发。但，目前对于延长内分泌治疗这一话题仍有诸多问题值得探讨。

简介

雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌经5年的标准化内分泌治疗后，仍有远期复发的持续风险，甚至可以在首诊10-15年后出现复发。乳腺癌的自然病史也表明即使经5年的他莫昔芬治疗，其年度死亡率也是约为5%、持续至少15年，且ER阳性相对于ER阴性而言是5年后复发的一个恒定危险因素。芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年的结果与此类似。由此，引出了延长内分泌治疗时间的话题。

目前国际的乳腺癌治疗指南建议对于大部分ER阳性的绝经前及绝经后女性患者辅助内分泌治疗至少10年，除非该患者为极低风险。对于绝经前女性来说，治疗方案可以选择他莫昔芬应用10年；部分实验结果提示对于高危患者应在第一年内考虑卵巢抑制。前5年的内分泌治疗方案中加入AI，对于绝经后患者的生存具有正面意义，相比应用5年他莫昔芬而言，可以降低10年的乳腺癌特异性死亡率约15%，不过会增加骨折的发生率。应用5年他莫昔芬后再应用AI继续治疗，可以相对提高无病生存或无复发生存；应用5年他莫昔芬后再继续应用来曲唑也已证实具有总生存获益。

尽管如此，这方面还是有些问题值得讨论，比如哪些患者会自延长内分泌治疗而取得最大获益、相关的经典病理学因素、分子病理学特点、延长内分泌治疗的毒性等，都值得进一步探讨。加拿大玛格丽特公主癌症中心专家Ribnikar等就此问题撰写了相关综述，发表于2017年1月的the Breast杂志。肿瘤资讯为大家编译介绍如下。

延长他莫昔芬的辅助治疗

研究表明他莫昔芬辅助治疗5年会显著降低早期乳腺癌复发率，尤其重要的是会降低其死亡率，且关于死亡率的获益主要见于ER阳性、或切缘阳性患者，与年龄、淋巴结状态、肿瘤分级或大小、是否应用化疗无关。他莫昔芬所致栓塞性事件（中风及肺栓塞）尿路上皮癌的死亡并无显著增加，不过年龄较大者发生的几率较高：55岁及以下患者这方面的10年死亡率为0.1%，而55岁以上则为0.6%。

长期随访表明，不论是否应用他莫昔芬治疗，半数以上的复发均为确诊5年后。因此引出了延长他莫昔芬治疗的相关试验。这方面的研究结果并不一致，大部分都认为延长辅助内分泌治疗有获益，如显著降低ER+患者的复发率及死亡率，不过这一获益主要见于确诊20年后；但也有研究结果认为安慰剂组的无进展生存及总生存更好一些，但这可能与相关事件发生率低有关；甚至有meta分析认为延长他莫昔芬治疗对于乳腺癌复发风险来说并无显著降低，但相关研究有一定局限性，如随访时间不足、无ER状态信息等。

延长他莫昔芬治疗会导致治疗5年内子宫内膜癌风险增加2.3倍、10年内增加约4倍；55岁以上患者这一风险较高。不过，尽管子宫内膜癌发病率增加，但相关的死亡风险较低，低于降低乳腺癌死亡率所带来的获益。延长他莫昔芬治疗后，栓塞性事件如肺栓塞的发生率也升高，但中风及中风死亡率却无升高，缺血性心脏病的发病甚至有所降低。他莫昔芬对心血管疾病的保护性作用有其生物学上的合理性，但仍有待进一步证实。

延长辅助内分泌治疗中芳香化酶抑制剂的地位

相关研究表明，复发风险较高患者经5年他莫昔芬治疗后、继续应用AI如来曲唑、依西美坦治疗治疗会具有较大获益，部分研究认为其中的某些获益与患者淋巴结状态、绝经状态等相关。这方面还需进一步随访。

有研究对AI和他莫昔芬进行了比较，结果表明前5年内应用AI时间越长，则静脉栓塞与子宫内膜癌的风险降低，但骨折风险升高；但相比单用他莫昔芬或短时间应用AI来说，高胆固醇血症几率增加、心血管病变风险增加，但脑血管病变或其他非乳腺恶性病变方面无差异。

由于他莫昔芬和AI的副作用表现不同，因此绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗的最佳方案应为序贯应用这两类药物。

延长辅助内分泌治疗时，不论选用他莫昔芬、还是AI，均应在开始治疗之前认真进行副作用及基础并发症的相关评估，且整个治疗期间均应监测并发症。延长辅助内分泌治疗所用三种AI在试验阶段均耐受良好，大部分副作用均为雌激素剥夺所致症状，如潮热、关节疼痛、肌肉痛。所有AI均可使得循环中雌激素水平接近小时，因此均可出现骨量丢失。

内分泌治疗的最佳持续时间及类型

根据前述结果，目前认为在5年“标准化”辅助内分泌治疗基础上延长时间，效果更好。研究表明对于绝经后女性，5年他莫昔芬治疗后改用AI可以显著改善无进展生存。对于首诊为绝经前、化疗期间或他莫昔芬治疗期间绝经的女性应鼓励其继续应用AI来延长内分泌治疗。即使他莫昔芬治疗完成后几年内未治疗，继续应用AI治疗也是有望获益的。

还有个问题是经AI治疗5年后、或2-3年他莫昔芬治疗后转为AI治疗总计满5年的患者该如何延长辅助内分泌治疗。关于这一问题，目前有几项正在进行的III期试验，最好将之纳入相关试验中；目前尚无初始应用AI、然后应用他莫昔芬效果的研究。

有研究报道了内分泌治疗15年、其中10年为AI的临床结果，患者的5年无进展生存显著改善，但未见总生存获益；不过，来曲唑治疗的患者相比安慰剂组来说骨相关副作用显著增加，如骨痛、骨折、新发骨质疏松症。值得注意的是，延长辅助内分泌治疗对生活质量或心血管疾病并无负面影响。结合相关试验结果综合考虑，辅助内分泌治疗5年后的患者可以继续进行AI治疗、直至辅助内分泌治疗满10年；对于部分患者，如远期复发风险较高者可以考虑AI治疗满10年。关于AI治疗5年以上的相关试验正在进行中。

根据相关试验结果，他莫昔芬辅助治疗5年后仍未绝经的患者延长内分泌治疗时间目前采取的是他莫昔芬继续治疗5年。相关分析表明这一方案可以降低10年内乳腺癌死亡率约1/3、降低10年后乳腺癌死亡率约25%。

对于高危未绝经女性来说，前5年的辅助内分泌治疗期间建议联合卵巢功能抑制并联合应用他莫昔芬或依西美坦。不过AI治疗5年、或AI联合卵巢功能抑制治疗5年后如何继续延长内分泌治疗，还没有相关数据；并且这一问题短时间内可能也不会有答案。

延长辅助内分泌治疗如何实施？

目前最重要的问题是如何确定患者可以真正自延长辅助内分泌治疗中获益；现阶段尚无有效的生物学标记物。不过，部分数据表明实际工作中可以运用某些预后因素来指导决策。

经典的临床病理学因素中，首诊时淋巴结情况是早期复发的最佳预测因素，其次是肿瘤大小；也有研究表明淋巴结阳性的浸润性小叶癌远期复发风险尤其高。其他会影响延长辅助内分泌治疗决策的患者因素还有并发症、生物学行为；实际年龄、预期寿命、第二种肿瘤的风险均不会影响该决策。有研究认为60岁以下患者来曲唑治疗后无病生存数据更好，可能与纳入的老年患者数量不足有关。

不久的将来，辅助内分泌治疗及其持续时间决策时还会纳入药理遗传学信息：部分与临床疗效有关，也有些与副作用有关。基因表达谱信息则是下一步乳腺癌个体化治疗的蓝海。这方面已有一代及二代商品化产品，还有些则结合了临床数据来判断患者复发风险，并实施相应的个体化治疗。当然，部分产品还需更大规模的前瞻性随机试验验证。

总之，雌激素受体阳性早期乳腺癌是一组异质性疾病，大部分患者进展缓慢。但复发大多发生于首诊5年后，因此目前有多项试验评估了延长辅助内分泌治疗超过5年的效果。已证实对于无病生存和总生存而言，延长辅助内分泌治疗会有获益；但针对个体患者来说，是否延长辅助内分泌治疗还需考虑其副作用。因此，一段时间内最重要的还是确定哪些患者可以自延长辅助内分泌治疗获益。

目前正在进行的临床试验也会解决部分问题，如绝经后患者延长辅助内分泌治疗的最佳方案、间断性更换药物是否优于连续应用同一类药物、加用AI超过5年的效果及安全性等。对分子生物学的深入了解也肯定会有助于更好的个体化实施辅助内分泌治疗。

参考文献：

Ribnikar D,Sousa B,Cufer T.Extended adjuvant endocrine therapy - A standard to all or some?[J].Breast (Edinburgh, Scotland),2017,32():112-118.DOI:10.1016/j.breast.2017.01.004

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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2019年06月11日

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郑州大学附属郑州中心医院（郑州市中心医院） | 乳腺外科

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