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【柳叶刀子刊】MABp1：晚期结直肠癌患者的新型抗体药物

2017年02月07日

整理：熊熊兔

来源：肿瘤资讯

炎症可能在肿瘤耐药和肿瘤生长中起重要作用，其中白细胞介素-1α（interleukin1-alpha,IL-1α）是人体或肿瘤细胞产生的最为强效的炎性分子之一。近日，一项针对IL-1α抗体MABp1的III期临床研究结果显示，MABp1对晚期结直肠癌患者的症状产生显著影响，同时具有高水平的安全性和耐受性。

随着化疗和生物疗法的发展，转移性结直肠癌患者的预后比15年前要好得多。在整个病程中，许多患者有炎症相关症状，如发热、乏力和厌食。因此，炎症可能在肿瘤耐药和肿瘤生长中起重要作用。其中白细胞介素-1α（interleukin1-alpha,IL-1α）是人体或肿瘤细胞产生的最为强效的炎性分子之一。

近日，一项针对IL-1α抗体MABp1的III期临床研究结果显示，MABp1对晚期结直肠癌患者的症状产生显著影响，同时具有高水平的安全性和耐受性。MABp1是特异性靶向的人源化中和IL-1α单克隆抗体药物，该研究的目的是阻断在转移性或不可切除的结直肠癌患者中的炎症过程。

目前该研究发表于《The Lancet Oncology》杂志上。

建立临床获益的新的主要终点

在这项临床研究中，研究人员招募了309名转移性结直肠癌患者，患者以2:1的比例随机分配MABp1或安慰剂治疗。在这些晚期结直肠癌患者中，该研究试图确定以症状控制作为衡量姑息治疗临床获益的新的主要终点。该研究以双能X线吸收计量法和EORTC-QLQC30联合使用评估癌症患者疾病控制措施，如以患者生活质量稳定，或疼痛、疲劳和厌食中任意两项的改善，来比较接受MABp1单抗或安慰剂（n =102）的患者8周后的治疗反应。8周后，患者可开放性使用MABp1单抗。

研究人员发现改善的健康状态指标与几乎所有其他的自我报道的和实验室测量的健康指标改善---包括改善的肿瘤相关白细胞活性控制和降低的全身性炎症---相关联。相比于安慰剂治疗，MABp1治疗方案的严重不良事件也下降了四分之一。

有趣的是，在试验开始后增加了一项生存分析，主要用于评估其安全性，因此需要修订研究方案。在修订之前招募1/3的患者不包括在内。该研究最后进行了探索性分析，但研究人员决定排除在开放性扩展阶段从安慰剂改用MABp1的患者，这进一步减少了可用于评估的样本数。

这个分析确实显示MABp1有生存获益，但具有显著的偏差，因为它选择了早期进展，或不适合改用MABp1的患者，这使得结果很难解释。

IL-1α是潜在靶标

在MABp1组的35例（17%）患者，安慰剂组的12例（12%）患者达到疾病的稳定状态，实现了最佳的放射学反应。然而，MABp1组比安慰剂组有更多的患者达到主要终点（68 vs 19 [ 33% ] [ 19% ]；相对风险76，95% Cl:1.12–2.76，P = 0.0045）。表现出临床反应的患者中位总生存期为11.5个月（95% CI :8.3-13.2），相比之下，没有达到主要终点的患者（P = 0·0045），其中位总生存期为4.2个月（95% CI 3·2–5·3），相差近3倍。

因此，白细胞介素1的途径似乎是一个潜在的治疗靶标，无论是通过衍生抗体的作用，或通过个体的体液免疫反应。

似乎没有直接的抗肿瘤效果

通常在姑息治疗中患者生活质量的试验终点难以确定。Hickis和同事采用基于症状控制的终点可能会成为该项治疗的一个标准，但总生存期（OS）的获益通常很小。例如，在用于治疗转移性结直肠癌的trifluridine / tipiracil和regorafinib的研究中，与最佳支持治疗相比，我们已注意到其中位总生存期获益提高1.4-1.8个月，这引起了大家对该研究临床意义的辩论。然而，如果将这些小的总体生存期延长与症状控制和净体重的真实获益相结合，这些药物的关联则变得更易理解。

Hickish和同事的报道对进一步探索能靶向炎症通路的药物，至少可控制症状具有支持性意义。澳大利亚阿德莱德大学Timothy J Price教授认为，

对于转移性结直肠癌治疗，研究人员还必须考虑分子亚型。例如，支持原发性肿瘤的左右半作为预后和预测的数据可能很重要，因为炎症的特征、程度以及相关的微生物组学提示左右半结果有所不同。如，鉴于较高的炎症率，靶向白介素1途径的药物作用于右半的效果可能比左半更好。此外，BRAF突变状态在未来的研究中应被报道，也需要在治疗组之间进行平衡。BRAF基因突变尤其与患者预后不良和微卫星不稳定有关，其在右半的肿瘤中比在左半更常见，并且可能与非典型炎症有关。

TamasHickish博士说，“肿瘤中的IL-1α促进血管发生，从而有助于提供肿瘤生长所需的至关重要的血液供应，而且它也能够让体内的代谢失去控制，从而导致燃烧肌肉中的能量，减轻体重。” 因此，与化疗药物联合，生物制剂可能是潜在的选择，联合抗VEGF药物效果尤佳。同时，该研究还为靶向炎症的药物与一线或二线标准治疗联合使用，或联合免疫检查点抑制剂提供了研发方向。

参考文献：

Tamas Hickish, Thierry Andre, etal. MABp1 as a novel antibody treatment for advanced colorectal cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study.The Lancet Oncology. 2017, S1470-2045(17)30006-2

Timothy J Price. Advanced colorectal cancer treatment options beyond standard systemic therapy. The Lancet Oncology. 2017,Volume 18, No. 2, p157–159.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔