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免疫检查点抑制剂相关的睾丸炎

2017年01月30日

编译: guojiangui

来源：肿瘤资讯

已报道的抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治疗研究中，免疫相关毒性反应可累及几乎所有器官，但尚未有报道涉及睾丸炎。近期 Annals of Oncology 杂志中，来自法国Bichat Claude Bernard Hospital皮肤科F. Brunet-Possenti教授首次报道了免疫检查点抑制剂相关的睾丸炎。

患者,男,54岁, 黑色素瘤Ⅳ期，恶性黑色素瘤皮肤、骨、肾上腺及淋巴结等转移。患者接受六次静脉注射3 mg/kg的nivolumab治疗后，耐受良好，但由于影像学异质性(Figure 1a),，加用伊匹单抗,靶向T细胞表面的CTLA-4,刺激免疫反应杀伤肿瘤细胞[1]。ipilimumab (3mg/kg) +nivolumab (1mg/kg)治疗后两周突发双侧阴囊明显肿胀，压痛。相关临床检查发现睾丸肿胀变硬并无任何鞘膜积液或尿道分泌物。血液检测发现睾丸素异常偏低(0.5nmol/L)和促黄体生成素(LH)增高，支持“原发性性腺机能减退”诊断。皮质醇、 TSH、 T3、T4和泌乳素水平正常.血常规和尿常规检查显示通常引起睾丸的原因包括炎淋病, 衣原体病毒, 腮腺炎和肠道病毒等均为阴性。18F-FDG PET肿瘤显像发现双侧睾丸密度增高(SUV=5)，转移部位及新发骨转移处FDG-PET见放射性摄取增高(Figure 1b)。未经任何类固醇类药物或其他药物治疗，一周后自愈，睾丸炎无复发。患者总共接受4次ipilimumab (3mg/kg) +nivolumab (1mg/kg)联合治疗，最后一次治疗后18F-FDG PET发现肿瘤对治疗反应良好，睾丸18F-FDG代谢亦恢复正常(Figure 1c)。实验室检查示睾丸素恢复正常水平(10 nmol/L) ，促黄体生成素(LH)降低。

免疫检查点抑制剂（ICB）抗CTLA-4和抗PD-1单抗已获批用于转移性黑色素瘤和晚期/难治性非小细胞肺癌的治疗。除了带来可观的疗效，这类免疫疗法也带来免疫相关不良反应（irAEs）。已有报道表明抗CTLA-4和抗PD-1单抗可引起免疫性垂体炎而导致睾丸素水平下降[2-4]。据我们所知，这是首例报道免疫检查点抑制剂引起患者原发性性腺机能减退相关的睾丸炎的病例。临床症状明显且微生物学为阴性均支持免疫性睾丸炎的诊断。与睾丸炎同时发生的且更重要的是，免疫检查点抑制剂诱导强烈的免疫刺激作用进而引起肿瘤反应。

由于患者不愿接受精液分析，故短暂性睾丸炎对精子发生的影响未可得知。不过这个病例可引起我们对免疫检查点抑制剂治疗相关的潜在生育问题的思考。随着免疫检查点抑制剂在临床应用越来越多，病患或许可获得持久的完全缓解以及将考虑生育小孩。进而肿瘤学家在涉及此类问题时应该谨慎，在讨论配子（卵细胞和精子）冻存时应指出免疫检查点抑制剂的影响。

图1：18F-FDG PET显像

1a. ipilimumab (3mg/kg) +nivolumab (1mg/kg) 联合治疗之前成像；

1b. 第一次联合治疗之后成像；

1c. 联合治疗后4周成像。

参考文献：

1. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N. Engl.J. Med. 2015; 373(13):1270–1271.

2. Ryder M, Callahan M, Postow MA et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr. Relat. Cancer 2014; 21(2):371–381.

3. Faje AT, Sullivan R, Lawrence D et al. Ipilimumab-Induced Hypophysitis: A Detailed Longitudinal Analysis in a Large Cohort of Patients with Metastatic Melanoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(11):4078–4085.

4. Hofmann L, Forschner A, Loquai C et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur. J. Cancer 2016; 60:190–209.

5.F. Brunet-Possenti, M. A. Opsomer, L. Gomezet al. Immune checkpoint inhibitors-related orchitis. Ann Oncol (2016) mdw696. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw696

编辑：肿瘤资讯-小编