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晚期结直肠癌的免疫治疗解读

2017年01月25日

作者：李绍堂温医一院

来源：全球结直肠医学高峰论坛

2017版NCCN指南首次将PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐单独用于具有dMMR/MSI-H分子表型的，12个月内进行FOLFOX或CAPOX治疗的，不可切除的mCRC的转化治疗或者辅助治疗。笔者将简要的解读一下缘由。

PD-1/PD-L1（程序性死亡因子1 及其配体）是一对免疫共刺激因子。正常情况下，PD-1 通过其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。PD-1 又称CD279，是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属免疫球蛋白超家族成员。PD-1 主要表达于活化的CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B细胞、NK 细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上，促进T 细胞的成熟。PD-1 的配体属B7 家族成员，包括PD-L1（又名B7-H1，CD274）和PD-L2（又名B7-DC），两者均高表达于胎盘组织；低表达于脾脏、淋巴结、胸腺；脑组织中无表达。其中，PD-L1 同是Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于抗原提呈细胞、B 细胞、T 细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞及各种肿瘤细胞，并参与肿瘤相关的免疫反应。PD-1 及PD-L1 共同组成PD-1/PD-L1 信号通路，抑制生长因子的生成和细胞增殖，并对T 细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-L1 不仅对T 细胞的活化起到重要作用，而且还可抑制T 细胞介导的免疫应答，有助于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和杀伤。另一方面，该通路的激活又可降低肿瘤局部微环境T 细胞的免疫效应，从而介导肿瘤免疫逃逸，促进癌症的进展（图1-2）。

2013年12月19日，Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破； 2015年6月的ASCO年会，是mCRC免疫治疗迎来突破性进展的时候。会议公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT01876511 该研究旨在探索MMR（错配修复）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。结果显示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他肿瘤3组的20周ORR分别为40%、0、71%；20周PFS分别为78%、11%、67%；dMMR组的中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）均尚未达到，而pMMR CRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR 0.216，P=0.02）（图3-7）。

2016年ASCO年会该研究（Dung. 2016 ASCO ab103）扩大了dMMR CRC组样本数（从11例扩大到28例），结果仍然维持，ORR高达57%，中位PFS和OS均未达到。该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC。基于以上研究NCCN委员会推荐embrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的2,3线及末线治疗。

虽然很多学者认为PD-1单抗为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，它开启了免疫治疗的另一个新思路—基于基因/标志物富集的"精准"免疫治疗。但是,受益人群很低，mCRC中dMMR/MSI-H分子表型仅占3.5-5%。而且，大约有21-41%的患者出现PD-1单抗免疫介导的毒副作用。主要表现在皮肤、肝、肾、胃肠道和内分泌系统。3-7%患者会出处严重的副作用，包括肺炎等。

同时最近医学顶级期刊《柳叶刀》旗下的《The LancetOncology》近期报导了Stéphane Champiat和同事的一项新研究。该研究发现，部分肿瘤患者在接受了PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗后，癌症的进展加速了，该篇报道引起了广泛的关注和PD-1/PD-L1研究人员的重视。该项研究揭示了一小部分肿瘤患者使用PD-1/ PD-L1抗体后，呈现出疾病高度进展的模式（HPD）。HPD结果与年龄显著相关，HPD患者普遍年龄较大，尤其是65岁以上较多。数据显示，19%65岁以上的患者有HPD，但只有4%的64岁以下患者有HPD。这项发现引起了人们对老年患者（> 65岁）治疗的关注（8-9）。

笔者对于PD-1 / PD-L1抗体单一治疗mCRC持谨慎乐观态度。希望后续进一步研究揭示这种现象的原因。

参考文献：

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编辑：肿瘤资讯-小编