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【第58届美国血液学年会（ASH）报道】生物类似药解读—李志铭教授、贺佳教授访谈

2017年01月20日

整理：熊熊兔

来源：肿瘤资讯

2016年12月6日，第58届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥完美落幕。其中大会上有关生物类似药，尤其是利妥昔单抗（美罗华）生物类似药的研究，引起了世界肿瘤领域的关注。那么究竟什么是生物类似药？FDA、EMA与我国对生物类似药的法律法规又有何要求？临床医生更关注哪些生存数据？生物类似药的研究设计、样本量和界值等的选择对其研究又什么样的意义？【肿瘤资讯】邀请到中山大学肿瘤医院李志铭教授、第二军医大学卫生统计学贺佳教授为大家解读《生物类似药》。

肿瘤资讯: 今年ASH大会上生物类似药，尤其是利妥昔单抗生物类似药的研究，引起了世界肿瘤瘤领域的关注，能请您给我们介绍一下什么是生物类似药？为何这么多年来肿瘤领域鲜有生物类似药获批？

李志铭教授：生物类似药是一种新的概念。我们过去讲得比较多的是化学药品的仿制药，仿制药就是与原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的仿制品。然而，生物类似药不完全等于仿制药，它主要是针对原研的生物制剂，例如抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）。

生物原研药的研发非常艰辛，除经过大量的临床前研究和严格的I期、II期、III期的多中心临床研究外，其研发过程与传统化学药品的研发过程并不完全相同。大多需要探索新的研究方法。如利妥昔单抗的临床研究，在弥漫大B淋巴瘤中至少有5项随机国际大型的临床研究，从多个角度、多个国家、多个方面证明利妥昔单抗联合CHOP比单纯CHOP方案要好，这是非常可信的证据。

由于生物制剂的结构和生产工艺都非常复杂，与化学药品的仿制药很大不同的是，原研的生物制剂并不可能100%被复制。从生物化学来讲，对于一个蛋白质，即使氨基酸序列一样，螺旋的结构不一样，如构象不一样，生物蛋白的修饰、去甲基化、乙酰化等，最后蛋白质的功能也不一样。所以就目前的生物技术而言，生物制剂是达不到100%一样的。之所以还要研究生物类似药，是因为通过生物类似药的研究以达到类似原药的作用，因此这是一种新生的概念。

目前，利妥昔单抗的生物类似物还在全球研究过程中，这是非常值得大家关注的。通过一些类似的作用机制，希望得到类似的临床疗效及安全性。如果生物类似药可达到与原研药类似的各项特性，那我们就可以多一种新的选择。

肿瘤资讯：能请您对我国和其他国家（FDA、EMA）的生物类似药的法律法规简单介绍一下？

贺佳教授：FDA对于生物类似药的评估将综合申请者所提供各方面信息，建议研发的范围及深度，质量、纯度和效力上与参照药一致，最终从整体上来评估某种生物产品是（或不是）某获批的参照生物药的生物类似药。在生物类似药的评审中，采用“具体问题具体分析”（case by case），“证据整体性”（totality-of-the-evidence），“循序渐进”（stepwise）等策略。同样的在2012年EMA出台的指南中对于生物类似药的研发也提及了证据整体性这个概念，首先是需要具体质量评估，与参照药物进行非常全面的比较。临床阶段需要进行I期PK/PD研究，无需II期研究，且与参照药物在一种代表适应症中进行III期等效性研究及免疫原性评估。值得关注的是，类似药的产品上市后风险管理计划尤其重要，包括常规药物警戒活动如上报ADR和额外的药物警戒活动如获批后疗效研究、获批后安全性研究、登记研究及流行病学研究等。

2015年2月CFDA颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，提出研发和评价的基本原则包括比对原则、逐步递进原则、一致性原则和相似性评价原则。强调临床有效性研究遵循随机、双盲的原则进行比对试验研究，样本量应能满足统计学要求。通常采用等效性设计，应慎重选择非劣效性设计，并设定合理的界值。

结合以上汇总的FDA、EMA和CFDA指南，再来看2016年11月17号刚在韩国获批的CT-P10这个生物类似药，除去前提理化的验证外，其整体性证据主要基于在类风湿性关节炎领域完整的数据，包括了I期和III期的研究，同时结合了滤泡淋巴瘤（FL）的III期数据。虽然具体的文献报道尚未公布，但至少说明只有通过严谨的研发路径才能证实生物类似药的等效性。

肿瘤资讯: 今年ASH大会上公布的2项有关FL的研究，基于其临床I期和III期FL的数据，它们选择的人群都为低级别，您如何看待敏感人群的选择？结合国内一些适应症的获批，您是如何看待国内厂家对于敏感人群的选择？

李志铭教授：此次会议中，有2项关于滤泡淋巴瘤的生物类似药临床研究。其中CT-P10根据一项其与利妥昔单抗单药用于低肿瘤负荷FL患者的研究结果在2016年11月在韩国获批。作为一项临床研究，首先要满足入组标准，它选择的都是低度恶性的的病人。因为高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤的治疗往往需要联合化疗，而目前其标准治疗即为化疗联合靶向治疗，但是加入化疗后混淆因素会更多，很难评价这两种人群的疗效或者安全性是否完全一致。如果疗效或者安全性完全一致，那么是因为这两种药物基本一致还是因为化疗将这两种药物造成的差别减小？所以最好的方法就是应用单药比较。

对于一个低度恶性滤泡淋巴瘤，对应用利妥昔单抗或者其他CD20单抗行单药治疗相对来说往往更有效。但对于晚期的、高度恶性的滤泡淋巴瘤，行利妥昔单抗单药治疗可能还不够。所以选择一个能够减少混杂因素的方法应该是最主要的考虑。

对于敏感人群的选择，据我所知目前国内至少有4个厂家在做CD20单抗生物类似药的研究，我们单位也参加了一个国内的多中心临床研究，但主要是针对弥漫大B淋巴瘤患者进行设计。考虑到国内弥漫大B淋巴瘤病人数最多，其在B细胞淋巴瘤中至少占50%，但是一般要求联合化疗，而且是选择R-CHOP为主的化疗，因此存在化疗因素的干扰。

所以我个人觉得，如果国内的厂家真想把生物类似药做好，应该再多做一些临床研究，如果通过I期临床研究，可以从专门针对适合采用CD20单抗单药治疗的低度恶性淋巴瘤入手，与原研药物直接头对头比较，这样才会更有说服力。

肿瘤资讯: 对于生物类似药的临床应用，作为临床医生您更关注哪些数据？您对临床终点选择缓解率还是生存率如何看待？

李志铭教授：生物类似药临床终点的选择也非常关键，不论对临床研究的设计还是结果的解读。目前国内生物类似药的初步研究都以ORR为研究终点。

而在原研药中，淋巴瘤III期临床研究，主要以EFS/PFS为主要终点。这主要是因为对于如滤泡淋巴瘤这种生存期很长的病人，在治疗过程中往往会接受很多种治疗，如果以OS（总生存期）作为观察指标，观察时间将会很长，而且后期会受诸多影响。所以对于滤泡淋巴瘤的临床研究，主要是以PFS作为观察终点。

临床医生判断一个临床研究的结果，不能只看一些短期疗效如ORR的数据，还要看一些长期随访的数据。因为ORR与长期生存之间无法准确相关。生物类似药即使ORR达到等效性，但长期疗效EFS/PFS是否能达到等效仍有不确定性，尚需长期随访，希望能有一致性的结果。

肿瘤资讯：今年ASH大会上生物类似药，尤其是利妥昔单抗生物类似药的研究，引起了世界肿瘤领域的关注。您能介绍下生物类似药研究中涉及的统计学问题包括研究设计、样本量确定和界值选择等等吗？

贺佳教授：生物类似药研究中涉及的统计学问题包括临床研究的设计类型、样本量估计、等效性界值的确定及统计分析等。临床等效性研究多采用平行组设计，临床试验的比较类型为如下三种：

优效性试验：试验药的治疗效果优于对照药。

非劣效性试验：试验药的疗效如果在临床上低于阳性对照药，其差异也是在临床可接受范围内。

等效性试验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与对照药在疗效上相当。

下图可以很好地展示不同研究类型的差异。生物类似药研究选择等效性设计试验，等效性研究回答的问题是“试验药与对照药在疗效上相当”。

估计样本量的影响因素包括：假设检验的第I类错误的概率α，把握度(1-β)，主要终点指标的参数值，等效或非劣效界值等。界值的设定非常重要，设的过小，估计出的样本量会过大，会给试验带来困难，设的过大，虽然样本量小了，但其合理性会受到质疑，临床上不能接受其为等效性。

界值的设定是由临床医生和统计学家共同商讨决定的，一般根据阳性对照药与安慰剂比较的效应的既有证据来确定，采用Meta分析给出其置信区间估计，确定M1；然后根据临床实际考虑疗效折扣，确定M2；最后由临床医生和统计学家商讨最终确定界值。

肿瘤资讯: 在本次ASH大背景下，临床医生怎么看这个数据？是否最终将使患者受益？淋巴瘤领域的生物类似药的挑战在哪里？临床应用的前景如何？

李志铭教授：生物类似药面临的挑战主要是对这些结果的解读，还有全面的认识。从国产药品厂家的角度来说，他们肯定是希望研发出一个和R-CHOP比较类似的结果，在药物获批后希望能够取代利妥昔单抗。但是我觉得需要看这个研究的具体设计，刚才提到的联合化疗就是一个很重要的影响因素。还有一些研究结果，如选择ORR为目的的临床研究，需要谨慎看待研究结果，所以，一个临床研究还是需要长期去观察，上市后还需要做一些IV期临床。如果想取代一个药物，或者想证明与一个药物一样好，是需要很多设想的，如试验设计、有等效检验等不同的概念，并不仅仅是P值。而且其中也涉及很多统计的方法，。如果生物类似药能够批准的话，也是一种武器，并不是没有价值。但是大家需要了解这2种药物不可能是完全一样的。

参考文献：

1.2016 58th ASH abstract 1807

2.2016 58th ASH abstract 1809

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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