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PTLD或为利妥昔单抗或R-CHOP化疗后潜在标记物

2017年01月16日

编译：Vincent

来源：肿瘤资讯

移植后淋巴增生性疾病（PTLD）是实体器官移植（SOT）后免疫抑制的严重但是罕见的结果。这种疾病的罕见性，组织的多变性，以及患者病史的复杂性严重阻碍了询证治疗的发展。

虽然组织学范围从多态性PTLD延伸到单形淋巴瘤型PTLD，但大多数病例是CD20+B细胞谱系。CD20+移植后淋巴增殖性阻塞（PTLD-1）试验的II期序贯治疗招募了从2003年到2007年的70名患者，并建立了序贯治疗（ST），CD20+PTLD患者SOT后，四个周期的利妥昔单抗接着四个周期的化疗，每21天以环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松（CHOP-21）作为标准。相对于前述较小的利妥昔单抗治疗试验（1.2-3.5年），中位存活期（OS）为6.6年。毒副反应，特别是治疗相关死亡率（TRM）为13％，低于之前的PTLD中一线化疗回顾性病例系列（高达31％）。

我们观察到，完成ST后四个周期的利妥昔单抗诱导的反应是的OS的预后因素。我们假设，合并利妥昔单抗可能是利妥昔单抗诱导后完全反应（CR）的患者的有效治疗方式。本试验的目的是证明，对利妥昔单抗诱导的反应的患者RSST的可行性，安全性和有效性。

患者和方法

总共225名患者，150名采用RSST治疗。

研究设计和患者

试验分别在德国，比利时，法国，澳大利亚，波兰和意大利的32个中心进行。2006年10月24日至2014年10月3日，登记诊断为CD20+PTLD的SOT治疗的成年受试者。入选和排除标准与原始PTLD-1试验保持不变。主要排除标准是CNS，HIV感染史，以及存在与PTLD无关的严重器官功能障碍。

治疗计划

第1,8,15和22天注射利妥昔单抗（375mg / m 2静脉内注射），第40-50天（图1）通过CT扫描。从第50天开始，临床分期CR患者（低风险组）每21天继续使用四个疗程的利妥昔单抗单药治疗；而所有其他（高风险组）接受四个周期的R-CHOP-21。在最后一次治疗周期后1个月（±7天）进行最终反应评估。随后2年每3个月进行随访一次，3-5年每6个月进行一次，6年后每年一次。随访数据截止2015年7月，中位随访时间为4.5年。

统计分析

主要目的是疗效，通过测量完成治疗的患者反应率、完成治疗和完全应答患者的反应持续时间（RD）。次要目的是有治疗意向患者（ITT）的感染频率，TRM，OS和进展时间（TPP）。

使用调整的Wald方法计算反应率的CI和最佳点估计。使用Kaplan-Meier统计描述事件时间结果。使用双侧分层对数秩检验以及分类变量的x2检验进行探索性分析，并且使用独立样本Kruskal-Wallis检验来进行连续变量。使用Cox回归模型（对数秩比检验，反向消除）进行多变量分析。双侧显着性水平设定为0.05，并且SPSS 22.0.0.0统计软件用于所有分析。

结果

患者

德国（72例），比利时（36例），法国（24例），澳大利亚（7例），波兰（7例）和意大利（6例）中心招募了125名患者。中位年龄为56.4岁（18-82岁）（表1）。

治疗

在招募的152名患者中，一名患者在开始治疗前死亡。可以评价对利妥昔单抗诱导的反应的患者148名，其中134名接受了所有四种预定的治疗（图2）。

结果

RSST的总体反应率（ORR）为88%（126个患者中的111个; 95%CI，81%-93%），CR率为70%（126个中的88个; 95%CI，61%-77）。未达到中值RD（图3A）3年Kaplan-Meier估计为82%（95%CI，74%至90%）。在ITT群体（152名患者）中，未达到中值TTP（图3B）。3年Kaplan-Meier估计为75%（95%CI，67%-82%）。中位OS（图3C）为6.6年（95%CI，5.5至7.6岁），3年的估计为70%（95%CI，62%-77%）。

毒副反应

91例患者中有57例（63%）出现3或4级白细胞减少（95%CI，52%-72%; 60例患者无重复血细胞计数）；151名患者中52名（34%）出现3或4级感染（95%CI，27%-42%）。151名患者中有12名（8%）治疗相关死亡（95%CI，5％-14%）。

预后因素

对四种应用的利妥昔单抗的响应是TTP和OS的高度显着的预测物（n = 148;两者P <0.001）。多变量分析中，对四种利妥昔单抗应用和基线IPI（＜3或≥3）的应答都是TTP和OS的非常重要的独立预后因素。

与PTLD-1 ST的比较

两个实验的基线特征相似，唯一的差异是从移植到PTLD的时间。RSST的总体反应率为88%，而在PTLD-1 ST队列中为90%。中位OS相同（6.6年），3年Kaplan-Meier估计为705（95%CI，62%-77%），而PTLD-1 S中为61%（95%CI，49%-72%）；在RSST中，3级或4级感染（34% vs 41%）和TRM（8% vs 13%）的频率较低。

低风险组与PTLD-1 ST的比较

三年低风险组的TTP估计在3年时为89%（95%CI，76%-100%），而在PTLD- 1 ST为69%（95%CI，44%-95%）（图4A）。OS在这两个队列中是相似的，具有分别为91%（95%CI，82%-100%）和86%（95%CI，67%-100%）（图4B）。

讨论

本项前瞻性试验是2012年发表的研究的两倍多样本，并从六个国家招募的大范围的临床试验。

2003年至2007年PTLD-1试验中用ST治疗70名患者的结果提供了合适的标准。ORS为88％，中位OS为6.6年的RSST与ST的结果密切匹配，其中所有患者接受CHOP化疗。此外，Kaplan Meier估计RD，TTP和OS比较有利，RSST中感染和死亡安全参数较低。

低危利妥昔单抗组中的3年TTP为89%（95%CI，76%-100%）证实了该方案的关键假说——ACR对利妥昔单抗诱导确定了一组B细胞PTLD的患者不需要需要化疗。我们的观察进一步证实，对利妥昔单抗单一疗法的反应是OS和TTP的预测标记。

RSST的安全性令人满意。 TRM为8%，R-CHOP免疫化疗在高危患者中没有导致过度的毒性或死亡率。我们得出结论，R-CHOP，CD20+DLBCL免疫活性患者的成熟标准可以安全地用于PTLD。但是，观察到的感染（PcP，曲霉病，进行性多灶性脑白质病）与长期的免疫抑制有关。

最佳的PTLD的治疗一直是一个争议的问题。本研究进一步支持一点：与具有DLBCL的免疫活性患者类似，B细胞PTLD不应当用前期R-CHOP免疫化疗进行治疗。据我们所知，PTLD中的前期化疗从未在预期设置中测试。在回顾性系列CHOP或CHOP样的方案中，TRM高达26%和31%。而我们之前的ST前瞻性试验中，TRM的比例为13%。目前的试验证明约25%的PTLD患者不需要化疗。

此外，连续利妥昔单抗的使用强烈表明，利妥昔单抗巩固优于无巩固。虽然我们没有正式测试这个假设，但低风险组的RSTP的TTP（在24个月时为97%;图4A）与之前仅使用四个周期的利妥昔单抗的试验相比更有利。

总之，本研究确定了RSST在CD20+PTLD中的可行性，功效和安全性。在缺乏任何随机试验数据的情况下，结果将RSST定义为在SOT后成人CD20+PTLD中的新的治疗标准，并且证明PTLD可成功治疗淋巴瘤。

参考文献：

Response to Rituximab Induction Is a Predictive Marker in B-Cell Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder and Allows Successful Stratification Into Rituximab or R-CHOP Consolidation in an International, Prospective, Multicenter Phase II Trial

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith